Excesul de androgeni (hiperandrogenism)

Excesul de androgeni (hiperandrogenism)

Descrierea excesului de androgeni (hiperandrogenism)

Excesul de androgeni este cea mai frecventa tulburare endocrina la femeile de varsta reproductiva. Provocata de producerea in exces de androgeni de catre ovare, glandele adrenale sau tesut adipos, excesul androgenic poate aparea si prin sensibilitatea crescuta periferica la androgenii circulanti. Excesul de androgeni afecteaza diferite tesuturi si organe, determinand conditii clinice variind de la acnee la hirsutism pana la adevarata virilizare.

Sursele de androgeni la femei: acestea sunt glandele endocrine: adrenalele si ovarele si tesutul periferic precum cel adipos si pielea. Ficatul si intestinul joaca un rol minor in productia de androgeni, mai ales in conversia periferica a testosteronului la forma sa cea mai activa dihidrotestosteronul.

Glandele endocrine produc 5 androgeni prin mecanisme similare: androstendionul, dihidroepiandrosteronul sulfat DHEAS, testosteronul, dihidroepiandrosteronul DHEA si androstendiolul. Testosteronul este singurul androgen cu activitate androgenica directa, in timp ce restul sunt toti precursori ai testosteronului.

Pielea, grasimea si sistemul urogenital sunt locuri periferice importante ale productiei de androgeni. Androstendionul si intr-un anume grad DHEA sunt convertite la testosteron in piele. DHT este un hormon intracrin care actioneaza si este metabolizat in tesuturile tinta. DHT este produs prin actiunea enzimelor 5-reductaza la testosteron, androstendion si DHEA. Doua forme diferite ale enzimei 5-reductaza exista: tipul 1 este localizat mai ales in piele si ficat si tipul 2 este regasit in special in sistemul urogenital.

Glandele adrenale produc 80% din DHEA si pe toata cantitatea de DHEAS. Adrenalele secreta si 50% din androstendion si 25% din nivelul circulant de testosteron. DHEAS si 11-androstendion nu sunt secretate de catre ovare si astfel suntutilizate ca markeri ai secretiei androgenice adrenale. Secretia lor depinde de ACTH, prolactina si estrogen.

Ovarele sub controlul hormonului luteinizant produc 50% din testtosteronul total, ridicandu-se la 75% la mijlocului ciclului. Ovarele secreta si 50% din androstendionul total si cantitati mici de DHEA. Testosteronul se foloseste ca marker al secretiei androgenice ovariene, totusi adrenalele prin conversie periferica a androstendionului la testtosteron contribuie de asemeni la testosteronul total.

In unitatea pilosebacee si tesuturile periferice, DHT este metabolizat mai departe la 3-alfa androstendiol. Mecanismul actiunii androgenilor: In tesuturile tinta androgenii intra in citoplasma celulelor prin difuziune simpla prin membrana. Ajunsi in interior se leaga activand receptorul androgenic. Complexul receptor- androgen se ataseaza de un loc specific in AND si stimuleaza producerea de ARN mesager care va stimula productia de enzime si proteine necesare pentru a afecta actiunea androgenilor.

Efectele androgenilor:

Androgenii induc masculinitatea si sunt responsabili de formarea organelor genitale masculine la fetus. Absenta lor sau absenta receptorilor testosteronului determina fenotip feminin in ciuda kariotipului 46 XY. Sunt responsabili de dezvoltarea organelor secundare sexuale si a ductelor seminale, veziculelor seminale si prostatei. Femeile postnatale nu sunt atat de sensibile precum fetusul la androgeni, acestia inducand cresterea parului sexual, alopecie temporara, acnee, cresterea clitorisului, productie de sebum si ingrosarea vocii. Excesul de androgeni afecteaza mai ales unitatea pilosebacee si sistemul reproductiv:

Unitatea pilosebacee secreta sebum si formeaza firul de par. Exista doua tipuri de fire de par: terminal si lanugo. Parul fin al fetusului si al adultilor este vallus sau lanugo, reprezentand fire fine, scurte si nepigmentate. Firele groase si pigmentate sunt denumite fire terminale reprezentand cele axilare, pubice, sternale si faciale sensibile la androgeni. Prevalenta lor depinde mai ales de genetica. Pe masura ce nivelul androgenilor creste mai mult vellus din zonele sensibile la androgeni este transformat in fire terminale avand ca rezultat hirsutismul. Androgenii prelungesc faza de crestere a parului si promoveaza conversia lui din vellus in terminal. Hirsutismul afecteaza 80% dintre femeile cu hiperandrogenism. Productia de sebum de catre unitatea pilosebacee este de asemeni crescuta de catre androgeni.

Leziunile unitatii pilosebacee sunt denumite acnee. Acneea poate fi agravata sau initiata de cresterea androgenilor pe masura ce creste productia de sebum iar foliculul pilos este blocat de keratinizare. Bacteria Propionibacterium acnes prolifereaza hidrolizind trigliceridele din sebum la glicerol si acizi grasi care sunt inflamatori. Se va dezvolta o leziune inflamatorie.

Stadiile progresive ale leziunilor de acnee sunt urmatoarele: leziuni noninflamatori - comedoame inchise (puncte negre), comedoame deschise (puncte albe)

Leziuni inflamatorii: noduli, pustule,  papule.

In sindromul ovarelor polichistice, cauza cea mai comuna de exces de androgeni si hirsutism, celulele tecale ovariene maresc productia de androgeni sub actiunea stimulatorie a LH. Hiperinsulinemia datorita rezistentei periferice insulinice este frecvent prezenta la femeile acea prezinta aceasta conditie si promoveaza hiperandrogenismul prin legarea insulinei la factorul de crestere insulinic. Insulina mimeaza actiunea factorului crescind productia de androgeni in celulele tecale. Majoritatea pacientelor sunt infertile datorita anovulatiei. Sporind de asemeni si avorturile spontane.

Cresterea activitatii enzimei 5 - reductaza in tesuturile periferice sau cresterea sensibilitatii la receptorii de androgen poate fi la originea hirsutismului idiopatic, cea de-a doua cauza de hirsutism. In aceste cazuri semnele clinice nu corespund nivelului ridicat de androgeni. Orice defect enzimatic in caile de productie androgenica ovariana si adrenala poate cauza exces de androgeni. Hiperplazia adrenala congenitala este cauza cea mai comuna de defect enzimatic.

Tumorile adrenale sau ovariene sunt cauze mai rare de androgenism. Aceste tumori secreta nivele inalte de androgeni cauzind un debut brusc de exces androgenic si progresie rapida a simptomelor.

Ingestia androgenilor sau a agentilor cu activitate similara androgenilor pot determina hirsutism, acnee si virilizare. Progestinele contraceptive orale sunt in categoria de proandrogenice datorita derivatiei lor din testosteron, totusi contraceptivele orale progestinice in doze adecvate nu sunt androgenice la femei. Efectele androgenice sunt observate doar la doze mari la rozatoare.

Cauze si factori de risc ale excesului de androgeni (hiperandrogenism)

Productia in cantitati foarte mari de androgen de catre ovare sau glande adrenale este cauza cea mai comuna de exces de androgeni. Disfunctia receptorului androgenic, metabolismul anormal al steroizilor si folosirea de medicamente androgenlike pot fi de asemeni cauza.

Sindromul ovarelor polichistice este tulburarea androgenica cea mai frecventa, afectind 10% dintre femei. Implica ovulatie anormala alaturi de exces de androgeni si ovare polichistice. O forma extrema, hipertecoza poate produce nivele ridicate de testosteron.

Tumorile ovarului secreta catitati mari de testosteron. Tumorile celulelor Sertoli-Leyding, tumorile hilului sunt cele mai comune. Tumorile Sertoli-Leyding ating dimensiuni palpabile la momentul diagnosticului clinic. Tumorile adrenale (adenoame, carcinoame) care secreta cantitati adecvate de androgeni sunt rare.

Sindrom Cushing: acesti pacienti secreta nivele ridicate de androgeni, dar prezenta manifestarilor clinice fara alte semne ale sindromului este neobisnuita.

Sarcina in timpul sarcinii normale nivelul testosteronul creste. Cresterea proteinei de legare si aromatizarii placentare a androgenilor la estrogeni protejeaza atat mama cat si fatul.

Tulburarile androgenice usoare reprezinta hiperandrogenismul idiopatic, sindromul ovarelor polichistice ovulator, hirsutism idiopatic.

Factitia reprezinta  ingestia de androgeni determina hirsutism, acnee si virilizare.

Semnele si simptomele excesului de androgeni (hiperandrogenism)

Cauza cea mai comuna de hiperandrogenism apare in adolescenta sau copilarie.

Anamneza este esentiala pentru evaluarea excesului de androgeni:  hiperplazia adrenala este mostenita, istoric reproductiv, inclusiv avorturile, debutul rapid al hirsutismului este caracteristic tumorilor secretante de androgeni, in timp ce un debut lent apartine unei tulburari endocrine, o pacienta nu are hirsutism daca nu observa o diferenta intre distributia parului sau si a rudelor, istoric al varstei debutului manifestarile androgenismului, istoric familial de diabet tip 2 poate indica rezistenta la insulina, istoric detaliat al caracterului menarhei: anovulatia, oligomenorea si singerarile uterine disfucntionale, istoric de galactoree sau simptome de disfunctie tiroidiana, hirsutismul, acneea, alopecia, sebumul excesiv si seboreea sunt toate semne ale hiperandrogenismului, semnele de virilizare cuprind ingrosarea vocii, alopecia temporala, clitoromegalia si micsorarea sanilor.

Examen fizic: greutatea, inaltimea, indexul corporal si raportul talie-coapse trebuie determinate. Valorile crescute sunt asociate cu cresterea mortalitatii cardiovasculare.

Hirsutismul este cresterea excesiva a parului recunoscuta, in zonele sensibile la androgeni. Diferentele rasiale, genetice si etinice afecteaza aparitia hirsutismului. Intreg corpul trebuie inspectat. O atentie aparte trebuie acordata barbiei, buzelor, sanilor, sternului si a liniei albe dintre ombilic si pubis.

Virilizarea este relativ neobismuita si apare la hiperandrogenismul sever. Este caracterizata de alopecia temporala, hipertrofia clitorisului, amenoree, atrofia sanilor, dezvoltarea androgenica a sanilor,  ingrosarea vocii si hirsutism sever. Clitoromegalia este definita atunci cand inmultirea diametrului sagital cu cel transvers al clitorisului este peste 35 mm.

Acantosis nigricans este o hiperpigmentare a pielii prezenta pe spatele gatului, sub brate si inghinal. Pielea este catifelata iar culoarea variaza de la maro la negru. Alaturi de hirsutism ridica suspiciunea rezistentei la insulina si hiperandrogenism.

Acneea este un simptom izolat care poate sa nu fie considerat semn de androgenism. Severitatea leziunilor de acnee necesita evaluare, incluzand numarul, tipul si distributia. Cateva zone de pe corp trebuie examinate: fata, pieptul si spatele.

Sanii trebuie examinati pentru prezenta galactoreei, iar glandele tiroide trebuiesc palpate.

Diagnosticul excesului de androgeni (hiperandrogenism)

Studii de laborator: glandele adrenale: virtual toate DHEAS sunt produse de adrenale, detectarea androgenilor implicati, gradul de hipersecretie si originea androgenilor, productie periferica: 3-alfa androstendiol glucuronidul este un metabolit al DHT si indica nivelul activitatii si conversia in tesuturile tinta a testosteronului, ovarele: doua treimi din testosteronul circulant deriva din ovare, testul pentru LH trebuie efectuat in timpul fazei foliculare initiale a ciclului menstrual, dimineata datorita ritmului diurn al steroizilor adrenali, evaluarea FSH, a testosteronului total si liber, 17-hidroxiprogesteron, DHEAS, SHBG, prolactinei, femeile obeze au nivele mari de testosteron datorita SHBG redus si a hiperinsulinemiei, LH sau FSH ridicate peste 2. 5 este descoperit la doua treimi din femeile cu sidnromul ovarelor polichistice, prolactina este ocazional ridicata in hirsutism, cand celelalte teste sunt normale, nivelul testosteronului peste 2 ng/ml sau de 2, 5 ori peste valoarea maxima normala sugereaza tumora ovariana, studiile cortizolice sunt indicate daca examenul fizic indica sindrom Cushing, evaluarea cortizolului liber din urina din 24 de ore, testarea testosteronului liber este limitata la pacientele cu semne de hiperandrogenism in prezenta nivelului normal de testosteron si DHEAS, DHEAS ridicat indica tumora adrenala, glicemia a jeun si insulina trebuie testate la femeile care sunt obeze sau au sindromul ovarelor polichistice.

Studii imagistice: Echografia permite evaluarea ovarelor. Ovarele polichistice sunt definite ca avand 12 sau mai multi foliculi cu diametre intre 2-9 mm, sau volum ovarian crescut. Prezenta sidnromului la un singur ovar este suficienta pentru a pune diagnosticul. Aproximativ 20% dintre pacientele sanatoase pot prezenta echografic ovare polichistice, iar pacientele cu sidnrom pot avea ovare normale. Testul Doppler este util pentru detectarea tumorilor si localizarea lor, dar tumorile hilare mici pot fi ratate. Ajuta la detectarea hipertecozei ovariene. Scanarea CT ajuta la diagnosticarea tumorilor adrenale secratante de androgeni.

Tratamentul excesul de androgeni (hiperandrogenism)

Tratamentul medical necesita mentinere pentru o lunga durata deoarece efectele clinice satisfacatoare necesita citeva luni pentru a apare. Terapia farmacologica corecteaza simptomele prin scaderea nivelelor de testosteron in ser si blocarea actiunii periferice.

Contraceptivele orale combinate cu antiandrogeni sunt prima abordare in androgenismul nonadrenal. Doar contraceptivele au o eficacitate redusa in tratarea excesului de androgeni, totusi asigura o contraceptie adecvata, ajuta in tratarea acneei si contracareaza riscul de cancer de endometru asociat cu anovulatia si stimulare estrogenica. Antiandrogenii sunt adaugati pentru a maximiza rezultatele terapieiin hirsutism.

Supresia androgenilor ovarieni prin administrarea de contraceptice sau agonisti GnRh si terapie estrogenica. Supresia glandelor adrenale prin administrare de glucocorticoizi: dexametazona si predinisolon. Folosire de antiandrogeni: spironolactona, flutamida, ciproteron. Folosire de inhibitor de 5 alfa reductaza-finasterida. Administrare de bromocriptina in hiperprolactinemie. Folosire de droguri proinsulinice: metformin, thiazolidinedione.

Progestinele in doze adecvate supreseaza functia ovariana si reduc hirsutismul. Nu ofera avantaje aditionale si sunt folosite doar la pacientii la care contraceptivele nu sunt indicate.

Supresia secretiei de androgeni are o eficacitate limitata pentru reducerea cresterii parului, cele mai bune rezultate sunt obtinute prin folosire de antiandrogeni. Alaturi de contraceptivele orale sunt eficienti pentru tratarea hiperandrogenismului. Spironolactona, finasterida, fluytamida si ciproteron acetat demonstreaza eficacitate egala. Femeile care vor sa ramana insarcinate sau sunt insarcinate nu vor folosi aceste medicamente datorita riscului de feminizare a fetusului.

Agonistii GnRh sunt eficienti in unele forme de hirsutism sever si virilism secundar hiperandrogenismului ovarian. Acestia supreseaza productia de androgeni ovarieni prin inhibarea secretiei de gonadotrofina. Se foloseste terapie estrogenica pentru a combate efectele terapiei.

Hiperandrogenismul adrenal (hiperplazia adrenala, sindrom Cushing) raspunde la tratamentul glucocorticoid cu prednisolon sau dexametazona in doze mici. Efectul pe termen lung al dozelor mici de terapie glucocorticoida asupra metabolismului osos nu sunt clare, de aceea terapia trebuie intrerupta la 3 luni.

Terapia chirurgicala: In cazurile severe de hipertecoza si hirsutism sever ovarectomia poate fi indicata la femeile peste 35 de ani cu familie. Suplimentarea estrogenica dupa ovarectomie previne osteoporoza si simptomele vasomotorii. Terapia laser a ovarelor este eficienta in reinstaurarea ovulatiei la pacientele cu ovare polichistice care doresc sa conceapa un copil si sunt rezistente la clomifen.

Evolutia excesului de androgeni (hiperandrogenism)

Excesul de androgeni per se nu determina mortalitate si morbiditate, dar este asociat cu rezistenta la insulina, dislipidemia, hipertensiunea si boala vasculara. Tumorile secretante de androgeni sunt rare si aproximativ 30% sunt maligne.

Prognosticul  excesul de androgeni (hiperandrogenism)

Daca nu s-a detectat o cauza reversibila excesul de androgeni necesita tratament. Daca terapia supresiva este intrerupta simptomele reapar.