aparitia unei tumori maligne

S-a observat ca ADN-ul in nucleele celulelor iradiate este mult mai sensibil la actiunea DNA-azei decat ADN-ul celulelor neiradiate, atat din cauza starii membranei nucleare, cat mai ales din cauza schimbarii structurale a ADN-ului in nucleele celulelor iradiate. Prin incubarea omcgenatelor recombinate ale citoplasmei si nucleului de la animale iradiate si neiradiate s-a constatat ca cele mai intense leziuni ale ADN survin in cazul combinarii nucleului cu citoplasma celulelor iradiate, fapt care, potrivit concluziilor autorilor citati — arata rolul important al activitatii DNA-azei si rolul starii structurilor nucleare in privinta intensificarii ulterioare a depolimerizarii ADN. Cresterea activitatii DNA-azelor survine si prin administrarea substantelor chimice cancerigene. Astfel, s-a constatat ca in papilomul urechii provocat la soareci, cu 1,10-dimetil-1,2-benzantracen in benzen creste activitatea DNA-azei la limita superioara a stratului celular nekeratinizat (Daoust si Amano, 1964). Dimetilbenzantracenul altereaza membrana lizozomala, elibereaza enzimele si se produce necroza tesutului (Allison, 1972). Si dupa utilizarea altor carcinogene chimice (beta-butirlactona, epoxidul) creste activitatea DNA-azica (Melzer, 1967). Experimentind cu substante chimice oncogene, Reid (1962) obtine concluzii similare.

Cepinoga si Grosblat (1952) au demonstrat experimental ca provocand cresterea artificiala a activitatii DNA-azei in organismul soarecilor si iepurilor se obtine un procent sporit de transplantari pozitive de tumori canceroase si totodata creste agresivitatea si greutatea tumorilor. Daca insa se aplica animalelor un tratament sistematic cu inhibitori ai DNA-azei (citrat de sodiu, fluorura de sodiu) odata cu scaderea capacitatii DNA-azice a organismului scade net numarul de transplantari pozitive. Alti autori, Cantero (1950), Brody (1958), Schneider  si colab. (1953), G. de Lamirande, Allard, Cantero (1954) s.a., au adus de asemenea dovezi certe care atesta cresterea progresiva a activitatii DNA-azelor in tot timpul procesului cancerogenezei. Desi serul sanguin uman in comparatie cu cel al unor animale manifesta cea mai mica activitate DNA-azica (Greenstein si Jenrette, 1941; Cepinoga, 1950; Mc Carthy, 1949), s-a observat aparitia acestei enzime in serul sanguin uman in stadii foarte precoce de cancer, inca in stadiile cind manifestarile clinice ale cancerului sint absente (Cepinoga, 1951). De asemenea, s-a demonstrat ca inca in stadiile precoce ale aparitiei cancerului primar Brown-Pierce la iepuri activitatea DNA-azei din serul sanguin creste progresiv atingind valoarea maxima in a 7-a — a 10-a zi dupa grefare, cind inca nu s-au. format metastaze (Cepinoga, 1951, 1952).

In general, aparitia unei tumori maligne este semnalata de o scadere brusca a activitatii DNA-azelor sub nivelul normal (Cepinoga, 1951). Deficienta in activitatea DNA-azica este o proprietarte generala a celulei canceroase — aceasta este concluzia formulata de Daoust si Aman (1968) pe baza unei cercetari pe 20 de tipuri de tumori experimentale si 12 tumori umane diferite. Alti autori (Wroblenski si Bodanski, 1950; Gavosto, Buffa Maraini, 1959; Loiselle, 1963; Goklberger si Pitts, 1966) au facut constatari similare. Studii histochimice pe tumori maligne ale sistemului' nervos central uman au demonstrat absenta activitatii nucleazelor (DNA-aze si RNA-aze), iar in tumorile benigne activitatea acestor enzime este similara celei din tesutul normal de origine a tumorii (Taper, Brucher si Fort, 1971). Scaderea activitatii nucleazelor in celulele normale ale creierului uman coincide cu o inalta incidenta a tumorilor maligne care deriva din aceste celule si viceversa. Aceste concluzii se confirma si in tumorile creierului si ale tubului digestiv la sobolan (Taper, Brucher, Doyen, 1971). Prin leziunile crornozomale provocate experimental cu DNA-aza acida (lizozomala) si indeosebi mitocondriale cu DNA-aza neutra (I), se atribuie atit DNA-azei acide (Allison, 1965, 1966), cit si celei neutre (O. Udriste si colab., 1967) un rol patogenetic in transformarea maligna.

Distributia DNA-azei este relativ uniforma in parenchimul ficatului normal, insa este eterogena in parenohimul cirotic si in tesutul neoplazic. In timp ce la bolnavii cu insuficienta hepatica inaintata se constata valori crescute ale DNA-azei (Gavosto si colab., 1959), in celulele parenchimale ale ficatului cirotic si in celulele hepatomului nu se observa o activitate DNA-azica (Dacust si Cantero, 1959) si este interesant de mentionat ca, potrivit dalelor publicate de Gali (1960), 75% din  cazurile de hepatom sint insotite de ciroza preexistenta.
La sobolanii supusi unei diete indelungate cu p-dimetilaminoazobenzen sc constata o crestere importanta a nivelului DNA-azei in ficat, acest plafon mentinirdu-se neschimbat circa 60 de zile si numai dupa a 90-a zi incepe sa descreasca treptat spre un nivel mult diminuat in a 150-a zi odata cu aparitia hepatornului (Cantero si colab., 1950; Brody, 1958), fapt dealtfel observat in general in procesul genezei cancerului, potrivit datelor inserate mai sus. Notam aici si constatarea care atesta ca in ca la 40 de zile de tratament cu 4-dimetilaminoazobenzen (DAB) aplicat la sobolani, ficatul prezinta noduli si o populatie de celule anormale (unele mici, altele voluminoase si degenerative) concomitent cu o crestere a RNA-azei lizozomale (Takano, Kato, Kunimoto Miyata s.a., 1971).

Asadar, nivelul crescut al activitatii nucleazelor in perioada dietei indelungate cu DAB corespunzand perioadei pregatitoare a cancerizarii celulei hepatice si diminuarea acestor enzime pina la disparitie odata cu aparitia hepatomului nu sunt fenomene intimplatoare. Dupa cum s-a demonstrat experimental, la sobolanii hraniti cu coloranti aminoazoici dispare controlul respirator la mitocondriile hepatice (Arcos si colab., 1969), inca inainte de aparitia hepatomului ADN-ul nuclear creste cu 29% in hepatocite (Masayana si Yokoyarna, 1940; Price, 1949), in timp ce ARN-ul mitocordrial scade cu 40% (Price, 1948), constatandu-se totodata si diminuarea ARN- ului in nucleol (Griffin si colab., 1952). Precum am mentionat in prezenta lucrare, in stadiile timpurii ale embriogenezei si regenerarii se elaboreaza ARN foarte primitive, intr-atat de lipsit de specificitate incat nu se deosebeste cu nimic la diferitele specii cercetate.

De pilda, in ficatul regenerativ, inca din prima ora dupa amputarea partiala se sintetizeaza ARN care, potrivit demonstratiei facute cu metoda de hibridare a acizilor nucleici, este foarte diferit de ARN din ficatul adult. Pe masura realizarii procesului de regenerare ete elaborat ARN mai complex, in care s-a transcris o mai mare cantitate de informatie, ARN-ul devenind tot mai asemanator cu cel din ficatul complet dezvoltat. Potrivit dovezii  experimentale obtinute de Church si Mc Carthy (1967), hibridizarea ARN-urilor este posibila numai in ficatul complet regenerat.

Ca in orice tesut sau organ lezat care se pregateste sa intre in regenerare reparatorie, se constata ca celulele parenchimatoase ale ficatului restant incep sa prezinte unele modificari regresive, ca dediferentierea structurala, hiperhidratarea celulara insotita de cresterea in volum a nucleelor (pag. 54) (V. Preda si Octaviana Craciun, 1976) (69), deci acizii nucleici elaborati in stadiul incipient (anaereb) al regenerarii sunt primitivi, ancestrali. Este cu neputinta ca celule nediferentiate, cu metabolism anaerob, in proliferare intensa, sa elaboreze ARN specific. Matritele ADN care actioneaza in aceasta prima etapa (anaeroba) a procesului regenerativ nu contin informatia convertibila in ARN-uri cu inalta specificitate. Cercetari minutioase efectuate de R. B. Church si B. J. Mc Carthy (1967) asupra ARN elaborat in timpul regenerarii ficatului de soarece dupa hepatectomia partiala au stabilit cu mare precizie ca ARN-ul sintetizat in prima ora a regenerarii dupa amputatia hepatica este un ARN nou, care nu este decelat in ficatul animalelor normale neoperate si care nu seamana cu ARN elaborat ulterior (la 6 ore sau mai tarziu) cind de fapt ARN-ul foarte timpuriu este practic absent (sinteza lui incetand). Pe baza datelor actuale din literatura si a unui bogat material experimental original asupra regenerarii tesuturilor si organelor, indeosebi la vertebrate, V. Preda si Octaviana Craciun (1976) (69) au formulat o foarte importanta concluzie potrivit careia este incontestabil ca plasticitatea (termen introdus de Studitki (1963) in locul celui de dediferentiere, tesuturilor embrio-nare este mult mai mare comparativ cu cea a tesuturilor diferentiate la adult. Totusi, anumite potentialitati, mascate de starea de diferentiere a tesuturilor, pot fi reactualizate de catre organism in conditii deosebite

Problema aceasta poate fi transpusa si pe plan genetic. Ne-am putea referi la persistenta anumitor potentialitati genetice legate de anumite gene care, in conditiile unui anumit context de factori celulari din cadrul tesuturilor diferentiate, si-ar pierde expresivitatea. Stimulul ranirii este deci capabil sa readuca aceste gene intr-o astfel de stare functionala incat ele, deblocandu-se, sa exprime, in fenotip, o stare de plasticitate a tesuturilor asemanatoare starii embrionare. Pe baza intregii argumentatii cu care sustinem prezenta lucrare, putem afirma ca genele derepresate care asigura starea ce plasticitate similara starii embrionare sunt genele ancestrale (anaerobe, arhaice), componente normale ale genomului nuclear la toate eucariotele (de la originea lor, inclusiv la cele actuale). Aceasta constatare este valabila nu numai pentru celulele nediferentiate implicate in procesul regenerative, ci in egala masura pentru celulele de segmentare (blastomere) si celulele de origine ale neoplasmului. Se poate afirma cu certitudine ca in toate aceste celule actioneaza un program genetic care le este comun, programul cibernetico-informational ancestral, intrucat stadiile timpurii ale ernbriogenezei si ale regenerarii se realizeaza in conditii reducatoare si in hipoxie, cu acizi nucleici ancestrali (anaerobi) si cu proteine bineinteles la fel de primitive si tinand seama ca transformarea neoplazica implica proliferari anaerobe repetate, regenerari succesive si incomplete in leziuni distrofice, intrerupte in perioada critic a ontogenezei celulare, este limpede ca atat tesutul embrionar si cel regenerativ in stadiul de nediferentiere, cat si tesutul canceros primitiv au comun in activitate programul genetic ancestral.

Faptul ca celula canceroasa duce o viata anaeroba. primitiva, nu poseda structurile si functiile caracteristice tesutului normal de origine, creste autonom si anarhic nu inseamna reintoarcerea la stadii primitive embrionare. Corpurile vii sunt indisolubil legate de timp. Nici una dintre structurile lor nu poate fi detasata de istorie  (Fr. Jacob, 1972) (41). Nici un fenomen, indiferent de originea sa, nu se petrece in afara timpului. Organismele vii, sisteme deschise in stare stationara sunt totodata sisteme ireversibile, timpul legat de procesele biologice curgind unidirectionat si ireversibil. Deci malignizarea nu are ca rezultat revenirea ia starea diferentiata initiala din celula embrionara (Petrov, 1974; Olenov, 1962). Deblocarea (derepresarea) genelor anaerobe (ancestrale, arhaice) nu denota nicidecum o evolutia regresiva la stadiul embrionar, o curgere inversa a timpului biologic, ci constituie raspunsul celular pentru supravietuire in urma agresiunii tenace a agentului oncogen distrugator de informatie prin entropie.

Precum atesta dalele din literatura. este fapt dovedit ca celulele maligne isi pierd adesea unele sau altele dintre caracterele de diferentiere si, ceea ce este foarte important de subliniat, in cazurile cele mai acute fiind imposibila chiar caracterizarea histogenetica cea mai generala a tumorii (I. Olenov, 1962) (58). Comparand aceste celule canceroase imature cu celulele embrionare de clivaj sau cu cele regenerative dediferentiate, nu vom putea pune in evidenta nici o deosebire calitativa intre ele, fiindca toate aceste celule sint controlate de un program genetic care le este comun, programul cibemetico-informational ancestral. Insa, in timp ce blastomerele si celulele in regenerare isi urmeaza evolutia ontogenetica aeroba, diferentiindu-se si specializindu-se potrivit conditiilor locale si reprogramarilor endoceluliare controlate de citoplasma, celulele canceroase, avand sistemul aerob deficitar, aflindu-se deci in penurie de energie de respiratie, cu nucleul coplesit de gene ancestrale recopiate (probabil dispuse in tandem) in zeci de exemplare, in plina activitate autoheterosintetica, raman sub controlul unui program cibemetico-informational incompetent in a le determina structuri si functii specifice. Bineinteles, celulele canceroase se pot prezenta sub diverse aspecte, de la stadiul cel mai imatur la exprimari fenotipice insumand circa 100 de tipuri diferite de celule maligne, culminad cu formarea unor tumori cu minima deviatie neoplazica,diferentiate, dar in fiecare din aceste tipuri celulare canceroase se vadeste, mai discret sau mai pregnant, o anarhie a programarilor endocelulare, o deficienta morfologica si functional-energetica a sistemului aerob etc., programul genetic ancestral fiind supapa de siguranta si de supravietuire a celulei victima a factorilor de stres ai mediului (in primul rand substantele chimice cancerigene) distrugatori de informatie prin entropie. Fapt incontestabil, cu cat celula neoplazica este mai dependenta de programul cibemetico-informational ancestral, cu atat gradul ei de imaturitate este mai pronuntat, deci malignitatea (virulenta) este mai dezlantuita.  

Celulele canceroase de origine ale tumorii se deosebesc de celulele diferentiate din procesul regenerativ si de celulele de segmentare, numai prin faptul ca acestea din urma isi urmeaza cursul firesc al ontogenezei aerobe, diferentiindu-se potrivit reprogramurilor endo-nucleare controlate de citoplasma. Desi in general celulele maligne contin in genomul nuclear informatiile necesare dezvoltarii ontogenetice complete, acestea nu pot fi actualizate potrivit programului cibemetico-informational specific (al diferentierii structurale si specializarii functionale) dupa cum se constata in tesutul indemn in care s-a declansat neoplazia. Anarhia reprogramarilor genice endocelulare exprimata in variate fenotipuri celulare maligne denota incapacitatea acestor celule de a-si exprima mesajul specific tesutului lor norma de origine, defecte genetice in sistemul aerob (acesta avand relatii directe cu specializarea, cu functiile nereproductive ale celulelor specializate) transmisibile la progeni, deficiente in mecanismul enzimatic de reparare a unor leziuni in ADN-ul nuclear (cum e cazul, de pilda, la Xeroderma pigmentosum) etc.