genele care provoaca cancerul

Calificativul de gene pentru transformarea neoplazica (gene pentru cancer) este deci de circumstanta si nu dovedeste cu nimic ca genele implicate in procesul malignizarii celulare ar avea functii straine de programul cibernetico-informational ancestral al celulelor normale (adica netransformate). Virusurile oncogene (ca de fapt si agentii cancerigeni chimici si fizici) provoaca in ultima instanta derepresia (deblocarea) genelor ancestrale nucleare, declanseaza potentialul malign existent in celula eucariota. Intrucât segmentul genic care specifica proteinele virionuiui nu este implicat in transformarea neoplazica a celulei gazda si, tinind seama ca fractiunea genica ce contine informatia pentru cancer din oricare genofor viral oncogen prezinta omologie de secventa nucleotidica cu un fragment genic apartinind ADN-ului ancestral (anaerob) din genomul celulei parazitate, este limpede ca ipoteza originii virotice exogene a cancerului si-a pierdut orice importanta.

Se constata ca numarul virusurilor catalogate ca oncogene este in continua crestere. Agenti virotici provocatori ai unor boli bine definite sunt banuiti si ca posesori ai capacitatii genice de transformare maligna a celulelor gazda.

Date actuale din literatura dovedesc fara echivoc existenta unor genoame virale integrate, in stare latenta,uneori chiar in cazul unor virusuri ARN sau ADN capa bile a induce infectii litice, dar care, in anumite conditii, pot da infectii cronice, persistente, fara a-si trada prezenta  sau determimnd transformare celulara (de exemplu, virusul herpetic simplex inactivat partial cu ultraviolet, care transforma cellule embrionare de hamster; virusul rujeolos si unele arbovirusuri care induc sinteza de ADN viral prin intermediul reverstranscriptazei in celulele umane). Toate acestea ii determina pe unii autori sa considere ca, probabil datorita acestei plasticitati remarcabile a acizilor nucleici virali de a se adapta substraturilor celulare diferite, nu se poate vorbi de un tesut normal in sensul strict al notiunii, ci numai de tesuturi in care  genoamele virale integrate sint latente, inca nedepresate  de catre un factor demascator .

Date recente au consolidat concluzia ca si virusul herpetic are capacitatea de a transforma celula normala in celula canceroasa, desi acest virus este cunoscut de multa vreme numai ca provocator al unei boli - herpesul - afectiune foarte raspindita la om. Procesul de maturare a acestui virus are ioc in nucleu si numai dupa aceea virionul migreaza in  citoplasma. Recent, cercetatorii au dovedit  in cazul herpesvirusului Lucke (ARN viral specific), prin metoda de hibridare, starea lui de latenta in toate celulele turnorale din adenocarcinomul de broasca. Nu  este exclus ca genoforul virusului herpetic sa contina gene pentru cancer, fapt care ar clarifica dintr-o data si complet sursa potentei lui, oncogene. Potrivit datelor actuale din literatura, si hepatita B ar fi un proces infectios potential oncogen. Depistarea anticorpului anti-HBc prin electroimunodifuzie la un  procent foarte mare de bolnavi insumind 92,5% din cazurile de cancer primitiv al ficatului in comparatie cu cel mult 26,2% din populatiile martor sprijina ipoteza interventiei virusului hepatitei B in geneza carcinomului hepatocelular. Se presupune ca acest virus participa  fie in mod indirect ca agent provocator al unui proces| inflamator si necrotic favorizind ulterior dezvoltarea cancerosa, fie direct prin integrarea unei parti din genoforul acestui virus defective (deci nu este necesara incorporarea intregului genofor virai) in genomul celulei gazda. ADN-ul circular bicatenar al virusului hepatitei B, avand greutatea moleculara de numai 1,6 X 106 daltoni indeplineste conditiile necesare integrarii genice intranucleare.

Exista insa si o constatare recenta potrivit careia frecventa antigenului Australia (detectat prin radioimunologie) si a anticorpilor corespunzatori (decelati prin hemaglutinare) in serul unui numar de 626 bolnavi de cancer primitiv al ficatului (CPF) este aceeasi la grupul bolnavilor de CPF grefat pe ciroza si la grupul de cirotici fara CPF. Desi ciroza este considerata o stare pre- canceroasa si nu poate fi negata participarea virusului hepatltei B la procesul inflamator si necrotic hepatic favorizind dezvoltarea carcinomului hepato-celular, faptul ca antigenul Australia nu are o frecventa semnificativ crescuta la bolnavii cu CPF in comparatie cu cei atinsi de ciroza fara CPF, nu confirma existenta unei relatii directe intre CPF si prezenta antigenului Australia in ser. Tot pe baza de date experimentale, incluziunile de tip lupus (I.T.L.) sint interpretate ca un produs celular al unei infectii virale latente cu un virus herpetic. S-a constatat ca limfocitele care contin in intregime sau o parte (deci, ca in cazul virusului hepatitei B, nu este necesar intregul continut informational) din genoforul viral EB (virus de tip herpes asociat limfomului Iui Burkitt si mononucleozei infectioase) se multiplica in vitro mai bine si pe o durata mult mai indelungata decit limfocitele care nu contin acest virus. Cercetatorii au gasit structuri identice cu I.T.L. in culturi de limfocite provenite de la bolnavi de limfomul lui Burkitt sau de mononucleoza infectioasa. Virusul EB ca si cel al rujeolei poseda un invelis provenit dintr-o portiune de membrana celulara in timpul maturarii si detasarii virusului din celula parazitata, fapti care presupune o compatibilitate intre virus si celula tinta. In boala lupica se admite ca factor genetic fundamental o complementaritate genetic determinata intre limfocite si un anumit virus ca invelis.

Dezvoltarea acestei infectii ar avea ca rezultat aparitia unei populatii de limfocite imunogenetic noi,adica straine. Ar urma un raspuns antilimfocitar. Ori, exista argumente puternice in favoarea existentei unui asemenea raspuns . . . ..Astfel, o Infectie virala latenta a sistemului limfloid furnizeaza o baza etiopatogenetica acceptabila pentru lupus. Dar, aceeasi infectie virala latenta furnizeaza ,in     egala masura , o baza acceptabila pentru patogenia anumitor limfoame. Prezenta I.T.L. in doua cazuri  de micosis fungoid si un caz de sindromul lui Sezary constatata de M. Prunieras pe de o parte, ar indica existenta unui dezechilibru imunologic, pe de alta parte ar face sa domine amenintarea unei limfoproliferari maligne.

Se stie ca exista virusuri oncogene, dar personal sint convinsa ca orice virus poate deveni oncogen in anumite conditii — si subliniez acest lucru pe baza unei indelungate experiente, declara Elisabeta Nastac, cunoscuta cercetatoare in problema virusurilor oncogene. De exemplu, Cultivam un virus neoncogen — spune Elisabeta Nastac — adenovirus de tip III, in organismul unui animal purtator de tumoare (la soareci cu carcinom). Observam ca virusul cultiva in tumoare. Grefam celulele tumorale infectate la alt animal. Aceasta  insusire se mentine. Dupa ce se multiplica in tumoare intr-un ciclu de 70 de zile, virusul devine oncogen, produce o tumoare la hamsteri. Daca extragem acid nucleic din acest virus, el nu mai reproduce adenovirusul, ci se reproduce pe el insusi modificat in structura sa genetica. Potrivit rezultatelor acestei experiente, adenovirusul sufera transformari in proprietatile antigenice, modificarea rezistentei fata de unii agenti fizici s.a.

Dar cum s-a produs modificarea genetica a adenovirusului de tip III in experienta citata? Explicatia rezida in faptul ca Intre acidul nucleic al adenovirusului si cel al ceiulei a avut loc o hibridare. Sigur, important este sa stim daca acest fenomen are loc si in natura si probabil, are . . . Astfel, teoria genetica si cea virala a cancerului se inmanuncheaza.

Rezultate interesante au fost obtinute si la Institutul de virusologie din Moscova. Incercindu-se reproducerea unei infectii virotice cronice au fost infectate citeva celule umane cu virusul gripei A. Dupa un numar de generatii celulare succesive s-a constatat diminuarea treptata a actiunii virusului pina la stingerea ei completa odata cu disparitia virusului, astfel ca prin nici o metoda cunoscuta nu s-a reusit separarea genoforului viral mascat din celulele infectate. Dupa o perioada de citeva luni virionii reapareau cu un grad sporit de agresivitate litica. Totodata, s-a constatat ca dupa contactul indelungat cu materialul genetic al virusului, celulele gazda incepeau sa manifeste insusiri maligne, in primul rand o capacitate de proliferare nelimitata. In cursul prezentei expuneri am inserat si concluziile experimentale obtinute de St. S. Nicolau (1955) care atesta proprietatea speciala a unor germeni inframicrobieni de a obliga la o proliferare amitotica intensa (realizand chiar un inceput de organizare tumorala) celulele sensibile la actiunea lor patogena, fenomen general intalnit in mai multe viroze si sub felurite aspecte. S-a observat corelatia dintre infectia gripala in cursul graviditatii si cresterea incidentei cancerului (neoplasmele tesutului limfatic si hematopoetic, ca de fapt a neoplasmelor in general) la copii. Daca intr-adevar exista o corelatie intre gripa contractata in timpul sarcinii si malformatii congenitale sau cancerul la copii, ar trebui ca virusul fie sa traverseze placenta, fie sa produca leziuni ale fatului in mod indirect, printr-o toxemie sau metaboliti ai celulelor distruse la nivelul aparatului respirator. Viremia a fost dovedita in infectiile gripale severe, virusul fiind izolat din tesuturile extrapulmonare sau direct din sange. Transmiterea transplacentara a fost constatata intr-un caz fatal de gripa in cursul celui de-al treilea trimestru, virusul fiind izolat din inima fatului; date asupra izolarii virusului in stadiile mai precoce nu exista.

Este interesant sa mentionam ca infectiile respiratorii cu virusul influentei au un efect dublu: replicarea virala care conduce la distrugerea celulei gazda si proliferarea celulelor supravietuitoare cu atipism si transformare. Combinarea efectelor fumului de tigarete cu cele ale infectiei cu virusul influentei produce alterari celulare foarte apropiate cu cele intilnite in carcinomul bronsic uman. Aceste constatari sugereaza ca infectiile subacute cu virusul influentei pot juca un rol in geneza cancerului bronhopulmonar la marii fumatori de tigarete. S-a observat ca inocularea virusului rubeolei in culture de cellule embrionare diploid umane (din piele si mucoasa faringiana) provoaca alteratii cromozomale care constau in rupturi in 43% din metafaze si repartizate la intimplare. Este important de subliniat ca persistenta unei multiplicari virale asociata cu alterarile cromozomale citate sint provocate in suse diploide umane numai de virusurile cancerigene. Efectul proliferogen celular indus de virusuri exogene este si urmarea alterarilor cromozomale prelungite, dar si a faptului ca accelerarea glicolixei, inhibitia oxidatiei biologice, tendinta de acidoza lactica, scaderea randamentului energetic (caracter energopriv), diminuarea proteosintezei, alterarea transferului celular energodependent, proteoliza si citolizau reprezinta ,,o modalitate generala de raspuns la agresiunea toxiinfectioasa.
 Dupa cum vom vedea in cursul acestei lucrari, virusul exogen poate deveni oncogen daca in anumite conditii antreneaza si fixeaza in genoforul sau un mic segment din genomul celulei neopiazice parazitate, mai precis daca coopteaza oncogene pe care le poate ulterior include in celule normale. Fenomenul de transductie virotica  a fost constatat nu numai la bacterii infectate cu fagi, la organisme monocelulare, ci si la organismele pluricelulare, fapt demonstrat de un grup de cercetatori din R. S. S. Ucraineana asupra virusurilor care infecteaza insectele si indeosebi viermii de matase. Experientele au fost efectuate pe doua specii diferite de fluturi de viermi de matase: unii care depuneau oua de culoare inchisa, altii oua albe. Virusurile erau cultivate pe omizile primei specii si apoi transferate, prin contaminare, in omizile celeilalte specii. Descendentii acesteia depuneau oua in majoritate albe dar si un numar de oua de culoare inchisa, constituind dovada ca virusurile au cooptat si transmis gena culorii inchise din prima specie in cea de a doua.
Dealtfel, o ipoteza extrem de seducatoare sustine ca inca in perioada existentei exclusive a celulelor de tip procariot, virusurile au avut un rol esential    in transferul de gene de la o specie Ia alta si in felul    acesta au determinat variabilitatea si respectiv adaptarea la mediu.   
Dupa aparitia celulelor mai evoluate de tip eucariot, virusurile continua sa influenteze evolutia prin aceea ca transfera gene de la o specie la alta, chiar extrem de indepartate filogenetic. Conform acestei ipoteze, rolul virusurilor in evolutie consta in transferul de gene peste barierele de specie, chiar de la procariote la eucariote si viceversa. Un exemplu concludent l-ar putea constitui virusurile cianofage (cianofagii), capabile de a fi reproduse si a liza algele albastre- verzi. Aceste virusuri (a caror multiplicare necesita obligatoriu energia de respiratie celulara, deoarece nici un virus cianofag nu este reprodus de alga in intuneric si in conditii anaerobe) se comporta si ca virusuri transductante. Astfel, virusii temperati mai au o semnificatie ecologica si in ceea ce priveste schimbarea materialului genetic al algelor, constituind sursa unor noi variatii individuale.
Intr-un studiu amplu, intitulat Cianofagi - virusuri care ataca algele albastre-verzi, se subliniaza ca modelul ciclului infectios al cianofagului este foarte asemanator cu cel al bacteriofagului si ca marea raspindire a cianofagilor in lumea algelor evidentiaza rolul acestor structuri bioide in dinamica populatiei algale in natura si in diferentierea ecosistemelor.
Potrivit conceptiei noastre asupra originii cancerului, genele pentru transformarea neoplazica sint de natura endogena si apartin ADN-uiui anaerob (ancestral, arhaic) din genomul nuclear normal. Malignizarea celulara inseamna insasi derepresia si exprimarea acestor gene ancestrale provocate de diversi agenti cancerigeni de natura fizica, chimica, biologica Deci fractiunea genica virala in care este stocata informatia pentru cancer nu apartine genoforului viral de la formarea lui, ci are origine endocelulara in patrimoniul genetic nuclear ancestral.
 In contrast flagrant cu continutul informational din segmentul genoforului care exprima proteinele specifice ale virionuiui (asigura antigenitatea capsidei) si este de provenienta exogena, informatia pentru cancer se traduce in proteine cu antigenitate scazuta si este identica la toate virusurile oncogene. Are deci un caracter nespecific: (in raport cu informatia din genofor care codifica proteinele capsidei) si este de provenienta endogena.

Dupa cum am mentionat in lucrarea de fata, inserarea virusului oncogen in cromozomul celulei gazda sub forma de provirus nu este expresia unui joc al hazardului, ci este conditionata de existenta unor ontologii de secventa intre o anumita regiune a unui cromozom celular si una a celui viral.

Intr-adevar, cu metoda de hibridare a acizilor nucleici s-a demonstrat ca ADN extras din virusul Polioma hibrideaza nu numai cu ADN din tumoarea Polioma, ci si cu ADN extras din animalul normal, ca ADN-ui izolat din diferite specii animale contine secvente comune cu ADN-ul virusului Polioma. Aceste valoroase rezultate experimentale s-au dovedit a fi perfect valabile si in cazul genoamelor virusurilor oncogene ARN. Astfel, experientele de hibridare au pus in evidenta o omologie partiala (complementaritate) intre ARN-ul izolat din virusul mieloblastozei aviare (o fractiune din acest ARN, foarte bogata in acid adenilic) si ADN-ul celulelor de pui, infectate sau nu cu virus. Aceasta omologie de secventa nucleotidica s-a constatat intr-un grad mai mic si cu ADN-ul din mamifere. De asemenea, s-a mai demonstrat existenta omologiei intre ARN-ul virusului sarcomului  Rous si ADN-ul de pui infectat sau nu cu virus. Din aceste experiente nu reiese numai omologia dintre fractiunea genica oncogena si ADN-ul din nucleu rezultat prin reverstranscrierea oncornavirusului, ci si omologia dintre segmentul genic viral purtator al informatiei pentru cancer si parti din ADN-ul nuclear al celulelor de pui ne infectate cu virus, precum si cu ADN-ul normal izolat din mamifere.
 Prin cultivarea virusurilor Polioma sau SV40 in anumite conditii (multiplicitate mare de infectie) pot sa rezulte virusuri cu ADN celular, si anume pseudovirioni care contin ADN celular incapsidat in proteina virala sau particule virale defective cu genom partial deletat sau partial substituit. Prezenta acestora in stocul de virus din care s-a extras ADN pentru experientele de hibridare ar putea pune sub semnul indoielii rezultatele citate mai sus, obtinute de Axelrod si colab., ceea ce ar insemna excluderea identitatii dintre segmentul de ADN viral oncogen (purtator de informatie pentru cancer) si un anumit, segment din ADN-ul celular nuclear normal. Dar posibilitatea ca ADN-ul incapsidat sau, integrat prin substituire (provenit din celulele gazda ale unei specii animale) in genoforul viral sa hibrideze cu ADN izolat din diferite alte specii animale normale ar fi cu totul intâmplatoare, o coincidenta cu totul exceptionala, pentru ca in marea majoritate a cazurilor cele doua ADN-uri confruntate in experimentele de hibridare ar contine mesaje diferite potrivit speciei animale careia ii apartine fiecare. In consecinta, datele experimentale citate, obtinute de Axelrod si colab. pentru virusul Polioma nu pot fi contestate. 

De asemenea, sunt perfect valabile si rezultatele experimentale, care dovedesc o omologie (complementaritate) partiala intre ARN-ul extras din virusuri ARN tumorale (oneorna) - virusul mieloblastozei aviare, virusul sarcomului Rous - si ADN-ul celulelor de pui infectate sau nu cu virus si cu ADN izolat din animale.