geneza cancerului

Viata este un fenomen informational iar organismele vii cresc acumulind ordine sau negentropie, insa agresiunea mediului provoaca distrugerea informatiei prin entropie, ceea ce poate duce si la malignizarea celulei. Intre factorii cancerigeni, teren si imunitatea biologica exista o intricare dinamica, variatele aspecte fenotipice in neoplazii fiind raspunsuri (reactii) active ale genomului nuclear, stari mai putin organizate, mai putin ordonate ale sistemului viu, la incitatiile agresive (stresuri) oncogene.
In celula canceroasa se constata simplificarea organizarii spatio-temporale, subdezvoltarea ectoplasmei (elementul de care se leaga semnele specializarii), simplificare antigenica, pierderea totala sau partiala a functiei specifice, diminuarea ireversibila a proceselor oxidative si intensificarea la maximum (atat in conditii aerobe, cat si anaerobe daca glucoza este prezenta in cantitati suficiente), compensatorie, a glicolizei (efect Pasteur invers, efect Crabtree). Cresterea este cantitativa, nu calitativa, celulele maligne neavind competenta fata de factorii reglatori ai multiplicarii, fiind lipsite de reactivitate fata de semnalele (in primul rand cele neuroendocrine) de inhibare a proliferarii. Avand un remarcabil grad de autonomie, tesuturile neoplazice cresc infiltrativ, invadeaza organismul, dau metastaze. Intr-un cuvant celula canceroasa dovedeste o neta anaplazie morfocunotionala, biochimica si biofizica, o crestere a entropiei prin cresterea uniformitatii (a dezorganizarii) reprezentiand o scadere a informatiei, a negentropiei.
Confruntind trasaturile cardinale ale celulei maligne cu principiul cibernetic potrivit caruia cresterea sau scaderea gradului de organizare a unui sistem (viu) este o acumulare, respectiv o pierdere, de informatie rezulta ca transformarea neoplazica este consecinta fie a suprimarii (delegiei) unor gene nucleare cu functii specifice, fie numai a trecerii acestora in stare ce latenta, de inactivitate, ceea ce implica, in ambele cazuri, derepresia genelor nucleare anaerobe (ancestrale, arhaice). Suprimarea sau numai blocarea genelor nucleare care controleaza fenolipul celular respectiv duce la derepresia genelor nucleare primitive, reactivarea programului cibernetico-informational ancestral asigurand supravietuirea celulei. Fiecare din aceste doua variante este argumentata ca dovezi faptice. Astfel:
 a) In privinta, primei alternative, adica a suprimarii (deletiei) unor gene nuclcare cu functii specifice, cercetari de mare finete au pus in evidenta in celulele maligne o  vasta gama de anomalii cromozomale (numerice si structurale) si mitotice. Se gasesc si celule cu cariotip normal, insa, o identitate morfologica nu este obligatoriu echivalenta cu o identitate genetica. Desi numeroase tumori sunt, sub aspect cariotipic, mozaicuri multiclonale, aceasta nu constituie o dovada impotriva ipotezei clonale a tumorilor maligne, deoarece modificarile canotipului pot aparea la celule deja malignizate.
Se stie ca, in general, structura recidivei este identica cu cea a tumorii extirpate, insa celulele metastazelor plecate din aceeasi tumoare si aparute in diferite organe nu pastreaza obligatoriu o structura histologica similara cu cea a tumorii primitive; se constata diferente morfologice si functionale (metaplazie celulara), deosebiri cariotipice, sub actiunea conditiilor locale de mediu.
Numeroase cercetari experimentale au demonstrat posibilitatea transformarii maligne in vitro, fapt care a dat un temei sperantei de a se verifica pc aceasta cale ipoteza relatiei directe dintre deiletia de gene specifice si cancerizare. Se stie ca toti factorii oncogeni (virusuri, radiatii, substante chimice) pot produce aberatii cromozomale si aceste schimbari pot fi bine observate pe celule crescute in afara organismului.   
S-a recurs indeosebi la transformarea neoplazica cu ajutorul unor virusuri binecunoscute (Polioma, SV40 virusul Rauscher, virusul Friend, adenovirusul uman tip 12, virusul Rous, virusul Shoppe), obtinindu-se malignizarea in cateva saptamani sau chiar in 6—7 zile (in culturi de tesut embrionar de hamster infectate cu virusul Polioma).
In culturi celulare umane supuse actiunii virusului SV40 se constata initial distrugerea unui mare numar de celule prin virusul oncogen, dar se constata si celule cu aiberatii cromozomale, iar in final celule heteroploide stabilizate, Transformarea in vitro a celulelor embrionare de hamster infectate cu virus herpes ofera, de asemenea, aspecte interesante, fara insa a elucida ipoteza enuntata mai sus. Nici cercetarea transformarii maligne a culturilor de celule (fibroblaste din embrioni de sobolani) cu ajutorul substantelor cancerigene (benzopiren, metilcolantren) nu aduce argumente hotaritoare in sustinerea ipotezei amintite, desi se constata ca. in afara de al- terarii morfologice, celulele alcatuiesc colonii pe mediu cu agar si ca, reinjectate in animale, formeaza tumori, Trebuie insa sa mentionam ca malignizarea fibroblastilor normali in culturi monostratificate este precedata de modificari ale cariotipului.
Obtinerea transformarii maligne spontane a culturilor celulare in vitro, deci fara interventia virusurilor sau a substantelor chimice cancerigene, face si mai dificila interpretarea rolului aberatiilor cromozomale de numar si forma in oncogeneza. Transformarea neoplazica spontana in vitro a fost obtinuta in culturi celulare de soarece, sobolan, hamster si organe umane (ficat, rinichi, amnios), insa necesita un timp indelungat (luni sau ani de zile, de pilda patru ani si jumatate pentru celulele hepatice de soarece) de cultivare si treceri repetate ale culturii, la obtinerea rezultatului avind un rol specia careia ii apartine tesutul cultivat, precum si conditiile mediului de cultura.
Studiul cariotipului la celule de mucoasa bucala umana cultivata in vitro a dovedit ca la un procent de 50- 80% din aceste celule lipseste un cromozom din grupa 21—22. Nu pare exclus ca aceste celule deficiente sa fie  inclinate la transformare, intr-un fel predestinate a fi transformate, insa autorul citat adauga ca Nu este posibil pentru moment a se preciza daca celulele predestinate cancerizarii se gasesc in sinul culturii de tesut in momentul cind aceasta este expusa virusului cancerigen.
In culturile de celule modificarea cariotipului incepe imediat dupa explantare, iar capacitatea de a forma tumori incepe abia dupa minimum 20 de cultivari. Unii autori considera ca rolul principal la malignizarea celulelor cultivate in vitro revine conditiilor de explantare, acestea modificind treptat metabolismul celulelor in sensul degenerarii canceroase (procesele respiratiei diminueaza si, in compensatie, creste glicoliza anaeroba). Aceasta comutare a metabolismului celular normal in sensul celui tumoral este in relatie directa cu modificarea mitocondriilor din ex-plantele tisulare devenite asemanatoare cu mitocondriile din tesuturile cancerizate si cu activitatea hexokinazei.
S-a dovedit ca malignizarea in vitro a celulelor din culturi este mai frecventa dupa prelucrarea tesuturilor cu tripsina, pe cand variatiile cariotipului apar si fara aceasta prelucrare. Benevolenskaia si Staroverova au demonstrat ca chiar si fara adaugarea cancerigenului in mediu, culturile tripsinizate unistratificate de fibroblasti de sobolan suporta un proces de metaplazie.
Trebuie sa tinem seama ca restructurari cromozomale apar in numar mare nu numai in tumorile benigne atingand maximum in tumorile maligne (in anafaze si telofaze), dar se constata si in tesuturile normale cu o proliferare intensa (embrionare si maduva osoasa). Este interesant de remarcat ca atat in celulele normale, cat si in cele anormale, in curs de proliferare apar modificari nucleare si cromozomale identice, deosebirea constind insa in frecventa lor si in evolutia lor ulterioara...Daca in cursul filogeniei aberatiile cromozomale, precum si inversiile, au jucat un rol insemnat in divergenta speciilor alaturi de translocatii, duplicatii, poliploidie, in ontogenie asemenea remanieri cromozomale au un rol de prim ordin ducand in conditii normale la aparitia numeroaselor tipuri celulare (...) legate de procesele de crestere, de diferentiere, de regenerare tisulara si imunologie, iar in conditii anormale, de aparitia celulelor canceroase.
Pe baza unei bogate documentatii experimentale originale si din literatura, conchide ca estimarea exclusiv a cantitatii de acizi nucleici nu este un criteriu suficient pentru aprecierea malignitatii si a treptelor de dezvoltare neoplazica si subliniaza ca, o distributie regulata a ADN nu exclude o tumoare maligna.
Studii recente arata ca Nu toate tumorile maligne arata aberatii cromozomale detectabile si nu toate aberatiile cromozomale sint indicatoare ale malignitatii. Prin cercetari asupra cromozomului Ph1 — Philadelphia —, specific celulelor de maduva osoasa la bolnavii de leucemie mieloida cronica, ce se caracterizeaza prin deletia bratului lung al unuia din perechea de cromozomi 21, s-a constatat ca sinteza ADN este redusa in cromozomul 21 fara bratul lung comparativ cu cel al autozomului pereche. Se presupune ca tocmai segmentul pierdut din acest cromozom contine cistronii care determina fosfataza alcalina si regleaza mecanismele fundamentale ale leucopoezei. Recent s-a constatat ca la cromozomul Ph1 este cazul unei translocatii 22/9, pozitia genetica critica pe cromozomul 22 implicat in proliferarea celulara anormala din leucemia mieloida cronica umana fiind situata in banda 22q12. Interesant de notat ca cromozomul Ph1 a fost depistat si in leucemia acuta limfoblastica. Se cerceteaza relatia dintre pierderea cromozomului Y si leucemie. Dar nu oricare deletie geica cromozomala ar putea fi incriminata in cancerpgeneza. De exemplu, deletia partiala a bratului scurt al cromozomului 5, sau deletia cromozomului 18 provoaca debilitate mintala si corporala, malformatii etc., insa nu au contingenta cu noaplazlile. Se considera insa ca Prezenta unor modificari cromozomale poate reprezenta, in unele situatii, o conditie predispozanta pentru aparitia cancerelor. In aceasta categorie intra sindroamele caracterizate printr-o instabilitate cromozomala (anemia Fanconi, sindromul Bloom, ataxia-teleangiectazia), precum sl unele afectiuni determinsite de anomalii ale cromozomilor somatici (trisomia 21, trisomla 18, deletia unui cromozom din grupa D) sau sexuali (sindromul Klinefelter, sindromul Turner, sindromul de feminizare testiculara). Este foarte important sa mentionam si faptul ca datele actuale asupria anutigenelor tumorilor virotice sau produse cu substante chimice cancerigene nu sustin existenta unei relatii directe intre o anumita anomalie cariotipica si malignizare. Potrivit concluziei de ultima ora in aceasta privinta  ipoteza dupa care fiecare agent oncogen ar lasa o amprenta specifica asupra aparatului cromozomal nu poate fi, deocamdata, generalizata.
Se considera ca, de exemplu, la cancerul hepatic, procesul malignizarii provoaca nu numai absenta unor enzime specifice din celulele afectate, ci si absenta matritelor care determina aceste enzirme. Aceasta concluzie este sustinuta si de constatarea descresterii sintezelor de ARM mesager in tumorile canceroase pledeaza, de asemenea, in sensul existentei unei relatii intre diminuarea (deletia) de ADN cromozomal si diminuarea in celulele tumotrale a unor enzime.   
S-a dovedit ca tumorile hepatice, ca si ficatul in timpul vietii intrauterine, incorporeaza de 10 ori mai putin acidul orotic decit partile netumorale ale ficatului. Aceasta constatare este interpretata ca fiind consecinta unei deletii a sistemelor enzimatice care transforma acidul orotic in uridinmonofosfat si ca acest rezultat se poate explica fie printr-o reinnoire mai slaba a ARN tumoral, fie prin existenta de cai de sinteza diferita. Se cerceteaza problema unei relatii intre deletia de locusuri specifice provocata de hidrocarburi policiclice si geneza cancerului.
Potrivit unor date recente, in tumorile produse prin injectarea celulelor hibride s-a constatat o reducere masiva a numarului de cromozomi din celulele tumorale, in comparatie cu celulele hibride injectate. Aceasta arata ca tumorile sunt rezultatul proliferarii acelei fractiuni de celule hibride care a pierdut cromozomi. Aceasta regula este generala ... De asemenea o reducere importanta a numarului de cromozomi a fost obtinuta si prin cultivarea in vitro a celulelor hibride. Malignitatea acestor hibrizi nu s-a modificat insa, ceea ce sugereaza ca aparitia variantelor maligne este determinata de pierderea anumitor cromozomi, si nu de reducerea generala a numarului de cromozomi.
Sunt exemple de tumori primare la care cariotipul este de aspect normal sau, cum e cazul unei tumori virotice a timusului, numai in metastazele pe care le formeaza se constata anomalii cromozomale, fapt care pune in cumpana rolul primar al deletiei de gene cromozomale in malignizarea celulara. Intrucat pentru realizarea fiecarui tip de celule este necesara exprimarea anumitor gene specifice (in ontogeneza aeroba), pare greu de imaginat cum este posibil ca toti factorii cancerigeni, atat de diversi prin natura lor si prin mecanismul de agresiune asupra tesuturilor vii, sa distruga, de regula fara esec, genele de care in mod normal depinde fenotipul celulei lezate. Dar aceasta nu inseamna ca nu sunt si cazuri cand acest efect de suprimare genica se produce, fiindca, in general, factorii incriminati in patagoneza cancerului pot provoca cele mai diverse leziuni in substanta genetica nucleara si mitocondriala, direct sau prin intermediul dezoxiribonucleazei acide (in nucleu) si al dezoxiribonucleazei neutre (in mitocondrie). Patrimoniul genetic celular este deci expus permanent la actiunea factorilor de stres, insa intervin Factorii de stabilizare a programului genetic, adica factorii de protectie iteleonomica a invariantei ereditare, care pot regenera segmentul defect din filamentul de ADN. Endonucleaza si exonucleaza excizeaza portiunea lezata, iar polimeraza ADN si polinucleotid-ligaza reconstituie si leaga segmentul regenerat dupa modelul matritei din filamentul pereche al ADN. Daca leziunea se produce in ambele catene ale dublei spirale de ADN in regiuni complementare repararea defectului nu este posibila. Acest proces de regenerare este inhibat si in cazul absentei unuia din factorii de protectie teleonomica din cauza unui deficit genetic nuclear. De exemplu, in boala Xeroderma pigmentosum dimerii pirimidinici care se formeaza ca urmare a actiunii razelor ultraviolete in fibroblastii pielii expuse la soare nu pot fi excizati din cauza absentei (sau insuficientei) endonucleazei care normal este elaborata sub controlul unei gene nucleare specifice. Defectul in ADN nu poate fi deci reparat si ca urmare celulele afectate sufera transformarea maligna.
S-a constatat ca, de pilda, celulele diferentiate ale neuroblastomului sunt foarte sensibile la razele ultraviolete si pair sa nu posede un mecanism de reparatie a ADN ca cel prezent in celulele proliferante. Totodata potrivit teoriilor asupra preciziei repararii ADN in celulele de mamifere, trebuie sa tinem seama nu numai de repararea erorii introduse prin leziune fizica in ADN (leziuni de baze, dimeri timinici, rupturi in filamentul ADN etc), ci si de eventuale erori introduse in timpul procesului de reparatie.
Celulele canceroase (celulele ascetice Ehrlich) poseda un sistem de reparare a leziunilor induse de radiatii ionizante la nivelul ADN, sistem la fel de corect si eficient ca cel din celulele normale (celule de hamster chinezesc, timocite de sobolan sau limfocite umane).