provenienta acizilor nucleici

Lezarea sistemului aerob, tradusa printr-o dezorganizare mai mult sau mai putin pronuntata a respiratiei si fosforilarii oxidative, se repercuteaza asupra intregii activitati celulare creatoare si reinnoitoare de structuri si functii specializate. Perturbarea controlului pe care in mod normal citoplasma il exercita asupra expresiei genice nucleare aduce dezordine in activitatea programului cibernetlco-informational specific rezultind o diversitate de anomalii in peisajul cromozomal si in desfasurarea mitozelor, o importanta pierdere de informatie structurala. Anarhia programarilor determina in celulele canceroase manifestarea unor functii care nu le apartin. De pilda, producerea insulinei de catre tesutul malign pulmonar, in timp ce tumorile creierului pot produce os si cartilaj, tumorile rinichiului ajung sa produca hormon parati roidian etc. (Williams, 1969). Precum declara foarte recent, in information UNESCO, dr. Claude Pauletti, de la Institutul Gustave Roussy din Villejuif, exista 100 tipuri de celule canceroase avind in comun doar faptul ca omoara. Potrivit rezultatelor anchetei tip Delphi cu privire la Aspecte si tendinte pe termen lung (perioada anilor 1980—2000) ale morbiditatii si terapeuticii 1a unele grupe de boli, organizata in anul 1975 la Centrul de calcul si statistica sanitara din Bucuresti, cu participarea a 700 de specialisti, practicieni si cercetatori in domeniul stiintelor biomedicale, Privitor la aparitia unor noi forme de cancer in urmatoarele decenii, se apreciaza ca este putin probabil sa apara modificari in structura formelor cunoscute, cancerul dovedindu-se un proces morbid destul de stabil in manifestari. Este de intrevazut insa cresterea agresivitatii unora din tumorile solide si coborirea limitei de virsta sau a virstei medii la care isi pot face aparitia (de exemplu, epiteliomul mamar sub 25 de ani, adenocarcinomul digestiv sub 20 de ani etc.) (Al. Holban si Lary Luchian, 1977) .
S-a demonstrat ca hipoxia altereaza mitocondriile (Molber, 1957; Schultz, 1958) si ca chiar si in producerea malformatiilor cei mai diferiti factori fizici, chimici sau biologici isi desfasoara actiunea lor prin provocarea hipoxiei hematice sau tisulare (A. Pupp si P.Tuka, 1962) (72, pag. 258). Intreruperea periodica a fluxului de oxigen in culturi de celule, fara insa a le pricinui moartea, poate duce la obtinerea unei generatii celulare maligne (Windisch. 1947; Goldblatt si Cameron, 1953). Totusi, G. Barski (1962) apreciaza ca experientele de transformare maligna, in vitro, prin anaerobioza dau rezultate foarte incerte. A. Ravina (1971) subliniaza, de asemenea, ca transportul oxigenului spre celule in mediul de cultura este mai dificil decit in organism, dar tentativele cu anaerobioza intermitenta sau diminuarea tensiunii oxigenului nu au accelerat transformarea maligna a celulelor de soarece cultivate (75, pag. 882). Intoxicatia respiratiei cu KCN declanseaza o puternica glicoliza (anaeroba si aeroba) (Warburg, 1926, 1948). In hipoxia cronica experimentala provocata cu KCN se constata modificari similare celor din boala canceroasa (Ana Haulica si Ababei, 1971). Totusi, cu acest procedeu nu s-a obtinut cancerizarea culturilor celulare in vitro, nici dupa o indelungata perioadei de timp (Heine si Schultz, 1957), probabil fiindca inhibarea respiratiei celulare (inhibarea specifica  a citocromoxidazei) cu KCN este reversibila (Claude Ber nard, 1857; Hoppe-Seyler, 1866; Warburg, 1911).
In literatura de specialitate sint inserate numeroase date experimentale care atesta fara echivoc efectul distnuctiv al factorilor cancerigeni asupra mitocondriilor, leziuni care intereseaza forma, dimensiunile, structurile produsele enzimatice ale acestor organite. Astfel:

a) Dupa iradierea celulelor, in vitro, se constata absenta utilizarii oxigenului si implicit starea de hipoxie (Kraevski, 1960), scaderea succindehidrogenazei si citocromoxidazei (Ivanov si Kursanova, 1961), inhibarea fosforilarii oxidative (Scaize, 1963), scaderea raportului fosforilare-oxidare (Bekkun van si colab., 1954; Benjamin si Yost, 1960; Hall si colab., 1963), umflarea mitocondriilor (Lehninger si Watkins, 1962; Goldfeder, 1963; Goldfeder si Miller, 1963), alteratii rnitocondriale (Bari si Sorensen, 1963) precedind vacuolizarea ectoplasmei si radiocitoliza. Actiunea iradierii pe culturi de celule embrionare se traduce prin inhibitia precoce a consumului de oxigen si instalarea glicolizei aerobe (Jean-Michel si colab.). Mitocondriile sint foarte sensibile la radiatiile U.V. care lezeaza rapid unii componenti din lantul respirator si distrug membrana mitocondriala (Nasanski si Samoilova, 1964). Lezarea ADN mitocondrial sub actiunea radiatiilor a fost de asemenea bine dovedita experimental (Tan si Staughton, 1969; Schima si colab., 1973; Demidova, 1973).

D. Cadar si Iuliana Niculescu (1967), in articol intitulat Probleme actuale si tendinte de dezvoltare in radiobiologie, conchid ca numeroase experiente care atesta ca lezarea actinica a celulelor ar fi o consecinta a distrugerii ultrastructurii mitocondriilor deschid noi perspective de reglare a refacerii functiei si structurii celulelor iradiate, prin actiunea asupra acestor organite celulare.

b) Numeroase substante chimice cancerigene contin radicali liberi si pot fi inregistrati pe spectrele rezonantei electronice paramagnetice. Acestia, potrivit datelor existente, exercita un rol important in dezvoltarea procesului maligmzarii. Chiar in primele ore de la expunerea pielii la actiunea agentului chimic cancerigen se constata prin examene citologice si histochimice modificari ale mitocondriilor (Vasiliev, 1963). La soarecii hraniti cu substante cancerigene hepatice se constata o descrestere importanta a capacitatii de umflare a mitocondriilor (Arcos si colab., 1969), iar dupa cinci luni de la ingerarea zilnica de ortoaminoazotoluol hepatocitele cresc in volum si scade numarul mitocondriilor, ca si continutul lor in ARN, aspect conservat inclusiv in hepatom. La sobolanul hranit un timp oarecare cu pDAB se constata inca inainte de aparitia hepatomului o crestere cu 29% a ADN in nucleele celulelor hepatice (Massayana si Yokoyama, 1940; Price,1949) si o scadere a ARN mitocondrial cu 40% (Price, 1948), cit si a ARN in nucleol (Griffin si colab., 1952). Cancerigenul N-metil-N-nitrozureea alkileaza preferential ADN mitocondrial fata de ADN nuclear (Wunderlich si colab., 1971). O acumulare preferentiala in mitocondrii a hidrocarbonatelor cancerigene (benzpirenul, metilcolantrenul) a fost constatata de Graffi (1966, 1967). Actionând asupra mitocondriilor izolate din ficat de sobolan, aminele aromatice deregleaza procesele de respiratie si fosforilarea oxidativa (Gorrod, Alifano si Papa, 1967). Arcos si colab., (1969) au dovedit experimental disparitia controlului respirator la mitoconariile hepatice ale sobolanilor hraniti cu coloranti aminoazoici. Potrivit datelor actuale, substantele carcinogene cresc foarte mult glicoliza si scad respiratia celulelor cu proliferare maxima (Rusanescu Tereza si Murgoci Rodica, 1974).

c) Mitocondriile pot fi si tinta virusurilor care le cauzeaza variate leziuni (Kara si colab., 1971; Richert si Hare, 1972; Bosman. si colab., 1974; Keydar si colab., 1975; White si colab., 1975). Neo virusul izolat din carcinomul ascitic Krebs 2 asociat la susa canceroasa H22 b provoaca, la culturi celulare in vitro, ca si susele H54 si BHK, degenerescenta mielinica a mitocondriilor si formarea unor voluminoase enclave citoplasmice, fapt care atrage atentia asupra rolului condriomului in cancerogeneza (J. Andre-Thomas si Et. Delain, 1966; J. Andre-Thomas, 1965). Tumorile primitive induse la hamsteri prin adenovirus 12 prezinta leziuni mitocondriale caracteristice si care persista atit in  celulele tumorale cultivate in vitro, cit si dupa roinoculare 1a animal. Autorii invoca doua variante prin care s-au produs leziunile mitocondriale: fie din cauza unei schimbari genetice survenite in nucleu, fie printr-o actiune directa a virusului asupra mitocondriilor care contin in mod normal cele doua tipuri de acizi nucleici: ADN si ARN (W. Bernhard, P. Tournier si G. Lorans, 1965).

Prin cercetarea unor tulpini de virusuri: tulpinile RT 110, V/9, R, izolate din hepatita serica, si tulpina V/6, izolata din hepatita epidemica, s-a constatat printre altele, ca aceste virusuri se multiplica in citoplasma celulelor parazitate unde provoaca alterari importante, indeosebi  lezarea mitocondriilor (Lâszlo, Peter, Filep, Balint, Abraham, Izsâk, Susana Almâsi, Monica Sabau, Kasza, 1964).
In cursul lucrarii de fata am mentionat ca factorii cancerigeni pot produce leziuni dintre cele mai grave in genomul nuclear, fie direct, fie prin intermediul dezoxiribonucleazei acide (DNA-aza II), fapt dovedit de Allison (1965, 1966), sediul acestei enzime fiind in lizozomi si intranuclear (Lang si colab., 1950; Brown si colab., 1952; Vorbrodt, 1961; Sawant, 1964; Swingle si Cole, 1964). Lezarea ADN-ului mitocondrial se poate produce si prin intermediul dezoxiribonucleazei neutre (DNA-aza I), aceasta avindu-si sediul in mitocondrie (Durphy si colab., 1954; Beaufay si colab., 1959; Martin si colab., 1973).
Pe baza datelor prezentate putem conchide ca, in ultima instanta, factorii cancerigeni, indiferent de natura si mecanismul lor dc actiune, sint agresori care provoaca distrugere de informatie prin entropie. Ei afecteaza functia oxidativa si exprimarea genica specifica ducind la scaderea gradului de organizare a celulei. In consecinta, are Ioc derepresia setului de gene ancestrale al caror program cibernetico-informational preia controlul celulei.

Noi apreciem ca factorii cancerigeni nu transmit celulei capacitatea de imbolnavire, deoarece oricare celula eucariota normala posedind in genomul nuclear molecula de ADN ancestral este potential maligna. In toate celulele, inclusiv cele diferentiate, exista principiul proliferarii. Factorii cancerigeni sint mai degraba factori patogenetici decit cauzali primitivi, prin faptul ca ei nu fac altceva decit dau posibilitatea iesirii din starea de latenta a secventei nucleice ancestrale, reactiveaza genele arhaice, functia autoheterosintetica a acestora fiind indisolubil legata de anaerobioza. Asadar, o celula devine canceroasa din momentul in care are loc subordonarea programului cibernetico-informational specific de catre programul cibernetico-informational ancestral. Rolul factorilor cancerigeni este acela de a submina activitatea genica si metabolica aeroba prilejuind reactivarea genica si metabolica anaeroba. Inca de acum doua decenii s-a reusit provocarea cancerului experimental prin inoculare de acizi nucleici izolati din tesuturi maligne (Latarget, Rebeyrotte si Moustachi, 1957, 1958), fapt confirmat si de alti autori (Di Mayorka, Eddy, Stewart, Hunter, Friend, Bendich, 1959; De Carvalho, Rand, Meyer, 1960; Zilber, 1962). Principiul activ cancerigen la plante s-a dovedit a fi tot un acid nucleic (de provenienta bacteriana — Bacterium tumefaciens —, nu virala) (Manigault, Comandon si Slizewicz, 1956; Van Larebeke N. si colab., 1973; Chilton M. D. si colab., 1974; Phillips R. si colab.1975).

Se pune, deci, problema provenientei exogene sau endogene a acestor acizi nucleici care reprezinta, dealtfel, substratul material al malignitatii. Potrivit opiniei noastre enuntata in premiera mondiala in materialele pe care le-am publicat cu peste un deceniu in urma, cauza cancerului se afla in toate celulele normale si este reprezentata dc acizii nucleici anaerobi (O. Udriste, 1964, 1965) (99) (100) (101) (103). Daca pentru radiatiile si substantele chimice cancerigene nu pot exista indoieli in privinta faptului ca derepreseaza genele ancestrale din genomul nuclear, nici transformarea neoplazica cu ajutorul unor virusuri (Rous, Polioma, SV40), ca si capacitatea acizilor nucleici extrasi din tumori maligne de a provoca boala canceroasa la animalele sanatoase in care au fost inoculati nu pledeaza in favoarea ipotezei naturii exogene a secventei nucleice oncogene. Potrivit unor dovezi incontestabile pe care le vom insera in prezenta lucrare, noi sustinem ca Virusurile cancerigene sunt anaerobe (104), iar omologia de secventa nucleotidica intre fractiunea virala oncogena si segmentul de ADN nuclear in care este inserata pledeaza pentru provenienta endogena a informatiei pentru cancer.