activitatea adn

In privinta relatiei activitatii ADN polimerazei cu stadiile ciclului celular s-a dovedit ca activitatea ADN polimerazei citoplasmatice este fundamental absenta in G0, insa creste remarcabil in celule progresind de la faza G0 la faza. In cultura fibroblastelor embrionului de sobolan, adenovirusul oncogen de tip 12 determina o infectie abortiva iar in cultura de HEp2 demonstreaza reproducerea si cauzeaza infectia litica. S-a constatat ca in ambele culturi acest virus cauzeaza in faza stationara timpurie scurtarea ciclului mitotic si a perioadelor sale separate datorita scurtarii stadiului presintetic si stadiului sintezei ADN. Aceasta proprietate a virusului este in concordanta ou capacitatea lui de a stimula proliferarea celulelor infectate si este posibil sa fie una din conditiile necesare pentru dezvoltarea transformarilor maligne. S-a demonstrat insa si faptul ca dupa initierea diviziunii fibroblastelor de embrion de pui infectate cu virusul leucemiei aviare (ALV) si initierea sintezei ARN- ului viral, rata sintezei ARN viral specific este independenta de ciclul celular. Din cele aratate pina acum se intelege de ce antigenul tumoral (T) este sintetizat intranuclear unde se si acumuleaza in cantitati mari.

Deoarece intre fractiunea nucleica pentru transformarea neoplazica din genoforui viriomului oncogen si un mic segment nucleic din ADN ancestral (component normal al genomului nuclear) exista omologie de secventa nucleotidica (complementaritate), continutul lor informational nu prezinta deosebiri. Deci, in mod logic, nu pot exista diferente intre antigenul tumoral codificat de gena timpurie a virionului oncogen si proteina (antigenul) controlata de gena complementara din ADN nuclear ancestral, fiind stiut ca aceste doua gene hibrideaza. Aparitia antigenelor tumorale in cancerele nevirotice nu trebuie neaparat considerata ca fiind determinata de un pro virus oncogen, ci o exprimare fenotipica a unor gene nucleare ancestrale derepresate.

Intrucat secventa nucleica anaeroba (ancestrala) din genomul eucariotei nu contine mesajul genetic exprimabil in structuri si functii diferentiate, nu inseamna ca aceasta nu poate codifica proteine care, cu toata structura lor primitiva, poseda totusi un anumit grad de specificitate corespunzatoare stadiului pre embrionar al dezvoltarii ontogenetice. Proteinele enzime ale glicolizei anaerobe, sau unele antigene care apar in ontogeneza timpurie, despre care am amintit mai inainte, controlate de genele ancestrale, constituie dovezi concludente in sprijinul afirmatiei noastre. De asemenea, pe baza metabolismului anaerob in neoplasme este posibila producerea de antigene diferite, cu specificitate de agent (in cazul etiologiei virale) sau cu specificitate de tumoare (in neoplazii provocate cu cancerigene chimice).

Cercatatorii rusi au descoperit o accentuata inrudire antigenica intre tesutul sarcomatos uman si cel embrionar uman, iar medicii au dovedit ca leucocitele din leucemia mieloida cronica contin un antigen comun cu leucocitul normal si mieloblastul. Cu ajutorul anticorpilor singelui placentar (al parturientei) a fost detectata prezenta unui antigen leucemic embrionar in celule blaste (imature) leucemice umane, dar care este absent in leucocitele donatorilor sanatosi.
Aceste constatari, ca de fapt si altele in acest sens inserate in literatura de specialitate, pledeaza impotriva unui rol specific al neoantigenelor tumorale in procesul transformarii neoplazice. Mai mult, pun in evidenta echivalenta informationala dintre genele timpurii ale fractiunii virale oncogene integrate (provirusului) si genele complementare din lantul ADN ancestral, ambele segmente genice producind deci aceleasi antigene.

Dealtfel, s-a ridicat problema legaturii dintre neoantigenele celulare aparate dupa infectia virala si oncogeneza. In sensul cel mai strict, neoantigenele nu sint caracteristice celulelor tumorale, unele dintre ele fiind prezente si in celulele nemaligne infectate sau chiar in celulele normale. .. Din aceasta cauza, pina in prezent nu s-a putut trage o concluzie definitiva asupra relatiei dintre producerea de neoantigene si fenomenul de carcerizare. Se considera ca neoantigenele ar fi produse ale unor gene alterate    sau expresia fenotipica a unor gene normale active numai   in perioada embrionara, depresate ca o consecinta a malignizarii. Un sambure de adevar contine cea de-a doua varianta a ipotezei lui Prehn, deoarece in procesul infim al transformarii maligne nu intervin gene alterate. Pe baza celor aratate putem sublinia ca fractiunea virala oncogena nu integreaza in genomul celulei gazda o  informatie suplimentara, nu substituie un mesaj fals, nu impune celulei un program nou de sinteza proteica. Numai genele care codifica proteinele structurale ale acestui virion contin o informatie straina genomului celulei gazda (capsida proteica specifica manifesta o reactie caracteristica cu anticorpi specifici), insa aceste gene specifice structurii virionului nu au nici o relatie cu procesul cancerizarii. Genele virale pentru transformarea neoplazica nu infiltreaza in codul genetic al celulei gazda un mesaj ereditar propriu acestei fractiuni, dovada complementaritatea segmentului genic viral oncogen cu un segment din ADN ancestral nuclear. Derepresia genelor ancestrale nucleare nu este efectul unei informatii virale eterogene (deoarece integrarea acesteia in genormul nuclear nu poate avea loc in lipsa unei omologii de secventa nucleotidica), ci al dezorganizarii sistemului aerob si al inexprimarii genice nucleare specifice.

Echivalenta continutului informational al fractiunii genice virale cancerigene cu cel al segmentului de ADN ancestral nuclear unde are loc inserarea sub forma de provirus denota ca genele virale pentru (transformarea neoplazica poseda insusirile genelor nucleare ancestrale, cu care dealtfel hibrideaza.

Perioada de latenta uneori foarte indelungata a previrusului este impusa de conditii improprii transformarii maligne, de capacitatea celulei de a regenera unele defecte sau leziuni intr-una din catenele ADN-ului nuclear, ca si de capacitatea organismului de supraveghere imunologica. Mai nou, perioada de virus mascat este atribuita formei asa-numite defectiva a virusului oncogen, adica incapacitatii lui de a se matura si iesi din celula, necesitind in acest scop ajutorul unui virus helper. Astfel, potrivit datelor actuale provirusul integrat poate exista in stare latenta, neexprimata, sau poate fi exprimat total sau partial (fie fractiunea timpurie care exprima proteina T tumorala, fie fractiunea tardiva care exprima ARN-ul viral specific, proteinele structurale, glicoproteina de invelis), dar sint si cazuri cind genomul viral endogen este incomplet sau defectiv, fapt care explica neexprimarea anumitor gene si incapacitatea virusului de a se matura.
In cursul acestei lucrari am mentionat clar si am subliniat dovada ca genele specifice ale virusului oncogen (care codeaza proteinele structurale ale acestui virus) nu au nici o contingenta cu transformarea maligna, deci in acest proces nu este nicidecum implicata maturarea virusului prin interventia unui virus helper. De pilda, dovezile atesta ca glicopeptidele gp 69/71 sunt antigene virale de invelis, iar expresia acestei glicoproteine de invelis se poate produce fara alterarea (modificaea) proprietatilor celulelor transformate in cultura. S-a demonstrat experimental si faptul ca expresia genelor virale exogene nu este afectata de elementul (elementele) care controleaza expresia virala endogena. Consideram insa ca interventia virusurilor ,,helper in cancerogeneza se face mai degraba pe calea unor leziuni pe care le provoaca in nucleu si in mitocondrii si care duc la crearea conditiilor propice derepresiei genelor ancestrale, ceea ce inseamna si trezirea din starea de inactivitate a provirusului.

Descoperirea unor particule virale in tumori induse cu substante chimice cancerigene (de exemplu, metilcolantren), prezenta de antigene specifice in tumorile provocate tot cu carcinogene chimice (metilcolantren), reactii imune fata de aceste tumori cauzate de antigenele tumorale nu dovedesc neaparat reactivarea si maturarea unui virus oncogen latent. Respectivele particule virale pot fi contaminante si antigenele tumorale pot aparea ca o consecinta a derepresiei si activitatii intense autoeterosintetice (autoeterocatalitica) a genelor nucleare ancestrale (anaerobe) provocate de chimicele oncogene.

Notam ca 80-90% din toate cancerele umane depind direct sau indirect de factorii de mediu si, fapt important, in circa 90% din neoplaziile omului, sint implicati tocmai factorii de natura chimica.
Bineinteles, in tumorile induse chimic nu sint depistate frecvent particule virale si, cum e cazul de pilda al tumorii provocate cu benzopiren, formata dintr-o singura clona de celule, in general este lipsita de antigenitate.
S-a dovedit experimental ca ADN din virusul Polioma hibrideaza si cu ADN extras din tumoarea provocata cu un cancerigen chimic (metilcolantren). In acest caz este improbabila existenta in aceasta tumoare a virusului Polioma ,,mascat. Nu sunt dovedite prezenta si aparitia ubicuitare in natura vie a virusului Polioma si nici a celorlalte virusuri oncogene cunoscute. Rezultatul hibridizarii citate se explica prin omologia de secventa nucleotidica (complementaritate) intre fractiunea genica oncogena din genoforul virionului Polioma si un segment din catena ADN nuclear ancestral derepresat in urma actiunii agresoare a substantei chimice cancerigene asupra celulei eucariote normale. Asadar exista o relatie stricta si indisolubila intre suprimarea (deletia) sau inactivarea (inhibarea) unor gene specifice, derepresia secventei nucleice anaerobe (ancestrale) din genomul nuclear si transformarea maligna a celulei provocata de diferiti factori (fizici, chimici si biologici) cu rol patogenetic oncogen.