biosinteza nucleica si proteinica

Activitatea dezlantuita a genelor ancestrale in grupul celular criticu, care, invingind bariera sistemului imunocompetent, porneste invazia maligna in organism, apare in flagrant contratimp cu organizarea spatio-temporala specific a celulelor netransformate din regiunea in care s-a infiripat focarul neoplazic.

Potrivit datelor prezentate in capitolul al II-Iea al lucrarii de fata, atit etapa preembrionara (segmentarea si blastula timpurie), cit si etapa timpurie a regenerarii se desfasoara in conditii reducatoare si in hipoxie. Intrucit transformarea neoplazica are corelatii foarte intime ia nivelul semantidelor cu procesele de regenerare fiziologice si reparatorii esuate (abortive) in ,,perioada critica a ontogenezei celulare, in general cu regenerarile nefinalizate si tinind seama ca in capitolul mai sus mentionat pentru analizarea stadiului incipient (anaerob) ai regenerarii ne-am referit la ficatul regenerativ dupa rezectia partiala, revenim in cele ce urmeaza tot la acest exemplu si vom cauta ca, folosind o serie de date faptice certe, sa explicam, potrivit teoriei noastre, devierea procesului regenerativ spre proliferarea maligna, derepresarea genelor ancestrale si transformarea neoplazica celulara. 

Astfel, pe baza urnii bogat material documentar, rezulta cu certitudine ca augmentarea ADN are loc in sta¬diile timpurii ale regenerarii hepatice (V. Preda, 1976) (69, pag. 101). De asemenea si sinteza ARN creste din primele ore dupa hepatectomia partiala (Loeper, 1963; Tsanev si Markov, 1963) si se mentine timp de 7—8 zile paralel cu cea a ADN (Preda, Chiricuta, Todorutiu-Papilian, Simul, Gross, Mircioiu si Rusu, 1965; Preda, Craciun Octaviana, Popper-Cimpeanu si Rusu, 1966; Laquerriere si Laumonier. 1963; Long, Grisham, Hole, Albright, 1964), cresterea ARN-ului corespunzind perioadei de proliferare a hepatocitelor (faza dominanta a hiperplaziei) in care intervine si procesul de amitoza (diviziune celulara anaeroba — n.n.) singurul capabil de a explica cresterea ponderala a ficatului (V. Preda, Octaviana Craciun, 1976). Aceste date concorda perfect cu constatarile publicate de Stowell (1948) si de Stocker, Liebscher si Altman (1967), potrivit carora in cursul primului val de mitoze, in ficatul partial amputat are loc o crestere importanta a sintezei proteinelor nucleare, precedata de hipertrofia nucleului.

Mentionind ca aceste biosinteze nucleice si proteinice, precum si valul hiperplazic al mitozelor hepatocitelor se realizeaza cu o crestere remarcabila a glicolizei in nucleele hepatocitelor, dar cu o scadere foarte accentuata a scindarii anaerobe a glucozei in citoplasma (Siebert, 1961; Derache, 1964; Clerici si Ciccarone, 1964). cu inhibitia respiratiei si activitatii enzimelor Krebs (Fritz Niggli si Steiner, 1958), si subliniind de asemenea si faptul ca numeroase date experimentale demonstreaza derepresia ADN-ului nuclear imediat dupa hepatectomia partiala (Church si Mc Carthy, 1964) ca urmare a diminuarii din citoplasma a unor proteine specifice represoare, avem o imagine clara asupra modului cum decurge etapa timpurie (anaeroba) a procesului de hipertrofie regenerativa a ficatului partial amputat. Daca nu intervin factori nocivi care sa deregleze desfasurarea obisnuita a acestui prim stadiu de refacere, de autereproducere a materiei vii, sau sa afecteze perioada critica  a ontogenezei celulelor cuprinse in procesul regenerative, dupa 7—8 zile de la extirparea chirurgicala partiala a ficatului, are loc sinteza proteinelor specifice citoplasmatice (Laumonier si Laquerriere, 1962; Laquerriere si Laumonier, 1964), adica trecerea procesului regenerativ in etapa aeroba, de diferentiere a elementelor celulare incluse in repararea leziunii.

Trebuie sa avem in vedere ca  in ultima  instanta, se constata  ca la baza procesului de regenerare compensatorie sta regenerarea fiziologica. Organismul raspunde printr-o intensificare a mecanismelor normale ale regenerarii fiziologice in conditiile deficitului morfologic al tesutului interesat, dar pe linga faptul ca regeneratul este foarte rar tot atit de bun ca si originalul, el nu se apropie nici structural, nici functional, nici ca sensibilitate, nici ca mobilitate de organul pe care-l inlocuieste. Pe de alta parte, pentru edificarea unui regenerat, pentru completa lui refacere, sunt necesare uneori saptamani sau chiar luni de zile  (V. Preda si Octaviana Craciun, 1976)

Iata de ce, in cazul exemplului de mai sus,  chiar si la un an dupa hepatectomia partiala se constata persistenta hipertrofiei celulare precum si ca situatia morfologica si functionala a ficatului nu este restabilta, iar in cazul extirparii a 75% din masa hepatica, o diminuare a activitatii functionale a mitocondriilor, exprimata prin reducerea consumului de oxigen. Dar chiar si in extirparile a 25% din masa hepatica, la un an dupa hepatectomie se observa o intensificare a cantitatii acizilor nucleici si proteinelor, o infiltratie grasa si o incapacitate glicogenopexica a anumitei zone parenchimale, o hipertrofie a tesutului conjunctiv perivascular si a fibrelor de reticulina. De asemenea, se remarca o crestere a numarului de celule binucleate si un polimorfism al populatiei celulare (V. Preda si Octaviana Craciun. 1976) (69).

Asadar, chiar si in decurgerea sa obisnuita regenerarea reparatorie nu ofera garantia unei reproduceri identice a originalului decit rareori. Trebuie sa tinem seama ca, in lumina datelor actuale ,,regenerarea inseamna o succesiune de stari din ce in ce mai ordonate, un curs descrescind al valorii entropiei, o suita de etape diferite calitativ, cuprinse intre limitele starii homeastaziei sistemului. Cu alte cuvinte, regenerarea se desfasoara printr-o succesiune de evenimente, al caror curs, pornind de la o anumita stare de dezordine, cauzata de actiunea injuriei, evolueaza in sensul cresterii ordinii, al scaderii entropiei, al unei superiorizari care, din punct de vedere functional, atinge valoarea cistigata de catre subsistemul interesat in insasi morfogeneza normala. Asadar, in momentul in care scopul regenerarii a fost atins, adica organul si-a refacut morfologia si functionalitatea, fortele motrice ale regenerarii isi suspenda actiunea si toate procesele morfo-genetice inceteaza. In conditiile in care acest proces nu are loc, scopul regenerarii este depasit si apar heteromorfozele, semne ale dezordinii din sistemul cybernetic viu (V. Preda si Octaviana Craciun, 1976) .

Foarte important de retinut: Este adevarat ca injuriile pe care le inregistreaza organele interne la vertebratele superioare sint neglijabile in conditii normale. Dealtfel, insasi baza genetica a determinarii procesului ce restitutie lipseste .Probabil ca genele formatoare de ficat, formatoare de rinichi au fost epuizate total in cursul dezvoltarii embrionare, cind isi incheie activitatea. Totusi, atit ficatul, cit si rinichiul se refac, regenereaza, nu insa in sensul identitatii regeneratului cu produsul caii ontogenetice de dezvoltare, ci in sensul competentei functionale a acestor organe. Acest proces de refacere nu este comandat genetic, dovada ca organul lezat nu se mai reface ca forma. Totusi, in conditiile distorsiunii morfologice, numarul de celule competent functionale este acelasi cu cel al numarului ideal (V. Preda si Octaviana Craciun, 1976). Bineinteles, intrucit lipseste comanda genetica pentru refacerea formei organului lezat, nu inseamna ca celulele implicate in procesele regenerative nu sint dirijate de propriile lor programe cibemetico-informationale.

Faptul ca atit in procesul regenerativ de reparare a unui organ extern (epitelizare, blastem de regenerare sau tesut de granulatie), cat si in cel de restabilire morfologica (dar nu si concomitent functionala), hipertrofica, a unui organ intern (refacerea epiteliala, conjunctiva, vasculara si canaliculara in cazul regenerarii ficatului partial rezecat) participa celule dediferentiate structural si functional constituie dovada ca acestea se afla sub comanda programului ancestral inscris in secventa genica anaeroba din nucleul celular.

Sa urmarim acum evolutia procesului regenerativ supus interventiei unor factori de agresiune antiinforrnationala.
 Mai intii ne vom referi la actiunea dezoxiribonucleazelor (DNA-azelor). Enzime implicate specific in depolimerizarea ADN-ului. S-a constatat ca dupa hepatectornia partiala are loc o crestere a activitatii «ambelor DNA-aze (neutra, I, si ucida, II) (May, Recondo, Frayssinet, 1963) dupa unii autori, la 12 ore (Brody, 1958), dupa altii, din  ziua a 4-a a amputarii hepatice (Laquerriere si Laumonier, 1964). Cresterea la un nivel fiziologic cantitativa si functionala a acestor enzime este desigur necesara in contextul mecanismului regenerarii reparatorii. Iata insa  ce  se intimpla daca se provoaca o crestere brusca si exagerata a titrului si activitatii DNA-azelor in leziunea hepatica.
G. de Lamirande (1961) a efectuat hepatectomia partiala la un lot de sobolani si imediat le-a inoculat DNA-aza intraperitoneal. Animalele au fost sacrificate prin decapitare dupa 48 de ore si s-a procedat la examenul hisitjologic si cariologic ai portiunilor hepatice restante.
Autorul citat a constatat o descrestere a numarului profazelor si consecutiv o crestere a metafazelor, dar si metafaze picnotice, asocieri si punti intercromozornale etc .

Daca in numai 48 de ore DNA-aza poate provoca leziuni genetice importante, prezenta in exces a acestei enzime pe o perioada indelungata intr-o leziune regenerativa reparatorie este cu atit mai nociva, tinind seama si de constatarea ca in foarte frecvente cazuri regenera reparatorie chiar in decurgerea sa obisnuita nu restituie un tesut identic celui inderrm dinaintea lezarii.
 Un bogat material documentar din care vom cita numai citeva date concludente atesta ca activitatea agentilor oncogeni este insotita pe o perioada mai mult sau rnai putin indelungata de cresterea activitatii DNA-azice (DNA-aza neutra, DNA-aza acida, sau ambele concomitent). Aceasta concluzie importanta referindu-se la virusuri ii arata ca inductori ai activitatii DNA-azice (Pardee si Williams, 1953; Aposhian si Kornberg, 1962; Keir si Gold, 1963; Russel, 1964; Allison, 1964), afectind lizozomii si eliberind DNA-aza II care va provoca leziuni in genomul nuclear (Allison, 1964, 1965). Dar, potrivit unor dovezi inserate in cursul acestei lucrari, virusurile pot leza grav si mitocondriile. De aceea trebuie sa mentionam ca DNA-aza I poate distruge ADN-ul mitocondrial (mitocondrii Feulgen negative) iar DNA-aza II provoaca acumulare de ADN in mitocondrii alterate (mitocondrii Feulgen pozitive) (Chevremont, Chevremont-Comhaire, Baeckland, 1959). Potrivit unor date experimentale, virusul sarcomului Rous contine ribonucleaza care este considerata si un constituent al suprafetei virionului, fie adsorbita prin contaminare (Quintrell, Fanshier, Evans s.a., 1971). S-a dovedit si prezenta pe suprafata oncornavirusului mieloblastozei aviare a unei activitati a DNA-azei II, probabil provenita din celula gazda (Maly si Riman, 1971). Potrivit datelor publicate de Galegov, Demidova, Linitkaia si Levina (1973), in culturile de fibroblaste de embrioni de om infectate cu citomegalovirus se constata cresterea ambelor DNA-aze (neutra si acida), fapt care sugereaza ca sinteza acestor enzime (sinteza de novo) este indusa de virus. De asemenea, activitatea DNA-zica este indusa si in culturile celulare de maimute infectate cu SV40 (Merdrano, 1972).

Cu privire la radiatiile ionizante s-a aratat de asemenea eliberarea DNA-azei TI ca urmare a distrugerii lizozomilor (Allison si Paton, 1965; Slaiter, 1965). Dupa iradierea animalelor (sobolani, soareci s.a.) creste activitatea DNA-azelor in plasma (Kowlessar, Altman, Hempelmann, 1955) si excretia urinara a acestei enzime (Kowlessar, Altman, Hempelmann, 1954), se observa si o crestere aproape dubla a DNA-azei in splina, si ficat (Hodes si Swenson, 1965), in splina si timus (Tempel si Rosner, 1966) inca la 8—16 ore dupa iradiere. Injectia de izotopi radioactivi provoaca o deosebita crestere a activitatii DNA-azei I in sange (Kunt, Astrid Raspe, Vera Heinke, 1955). La sobolanii iradiati, activitatea DNA-azei II creste net in primele trei zile dupa iradiere (Gordon, Gassner, Okada, Hempelmann, 1959), si se mentine in cursul bolii de iradiere (Libikova, 1966). Un studiu experimental asupra activitatii DNA-azelor in citoplasma si in nudeu la animale iradiate a fost efectuat de Argutinskaia si Salganik (1965). Autorii citati au constatat o crestere a ambelor DNA-aze in nucleele izolate din timus de sobolani iradiati. Activitatea DNA-azica apare in primul rind in citoplasma si apoi in nucleu (fapt care demonstreaza patrunderea acestei enzime din citoplasma in nucleu).