natura tumorii

S-a demonstrat ca celulele epiteliale de hamster chinezesc infectate si transformate cu virus simian 40 (SV 40) au avut o scadere in productia subunitatii H de la 57 la 31% in comparatie cu celulele epiteliale ale rinichiului normal. Aceasta diminuare in productia subunitatii H in celulele transformate a dus la trecerea si la cresterea in izozime migratorii catodice. Autorii acestui studiu au conchis ca aceasta schimbare a modelului LDH ar putea reprezenta o reversie a modelului enzimei prezent in celulele fetale (Caltrider si Lehman, 1975). Si in cazul aldolazei (cunoscuta sub 3 forme principale: A (in tesutul muscular), B (in tesutul hepatic si renal) si C (in creier)) s-a constatat ca in timp ce in cursul ontogenezei embrionare umane aldolaza de tip muscular din tesutul hepatic este inlocuita treptat cu aldolaza B, tipica acestui tesut, in  tumori maligne si in leucemie are loc o transformare inversa (Nordmann si Schapira, 1967).

Precum am citat (V. Preda, Octaviana Craciun, 1976)  in cursul acestei lucrari, pe baza datelor actuale din literatura de specialitate nicidecum nu poate fi pusa la indoiala persistenta anumitor potentialitati genetice legate de anumite gene care, in conditiile unui anumit context de factori celulari din cadrul tesuturilor diferentiate, si-ar pierde expresivitatea .. . Un factor de stres, distrugator de informatie prin entropie, ca de pilda Stimulul ranirii este deci capabil sa readuca aceste gene intr-o astfel de stare functionala incat ele, deblocindu-se, sa exprime, in fenotip, o stare de plasticitate a tesuturilor asemanatoare starii embrionare.   

In lucrarea de fata am citat si dintr-un material publicat de J. V. Schwind (1974) in care acest autor este perfect de acord ca in cromozomi exista nu numai gene care exprima tipul specific al celulei, ci si gene care reproduc stadiul filogenetic ancestral, trasaturile celulare ancestrale. In acelasi articol autorul citat arata, cu deplin temei, ca Dupa nastere in procesul constant de reparatie celulara se intimpla in fiecare celula aflata in diviziune complexa recapitulare a stravechii origini filogenetice. Fiecare celula este programata spre a reproduce fidel replica siesi, subdivizand si redistribuind miile de gene si antigene, in cursul reparatiilor celulare cotidiene apar continuu aceste tipuri regresive ancestrale insa sint detectate de catre un sistem imunoprotector intact si acest potential de linii celulare neoplazice nu reuseste sa devina stabil . . . cand aceste celule regresive nu sunt distruse prin mecanismul imunoprotector acestea pot sa devina stabile printre celulele cu aparitie filogenstica tirzie care sint foarte mult diferentiate. Aceste celule au o mare cerinta metabolica in privinta sistemului nutritional comun si, deci, devin dominante fata de cetele de celule diferentiate.. In concluzie, se admite aici ca neoplasmele sunt rezultatul restabilirii liniilor celulare din filogeneza ancestrala. Celulele regresive apar continuu in cursul mitozei regulate insa sunt detectate si distruse de catre sistemul intact de imunosupraveghere

Problema relatiei directe dintre retrodiferentiecea celulara si cancer este amplu dezbatuta intr-un material aparut recent sub semnatura lui J. Uriel (1976). Autorul remarca de la inceput ca relatia strinsa la nivel molecular intre diferentierea celulara si neoplazie a fost pusa in evidenta de descoperirea in indivizi adulti a antigenelor fetospecifice si a izozimelor de tip fetal asociate cu multe tumori maligne induse experimental sau aparute spontan. Se pune problema de a se stabili daca tumorile canceroase se dezvolta din diferentierea unei rezerve de tesut, de celule ale tulpinii, sau printr-un proces al retrodiferentierii, adica reversia nucleocitoplasmatica a celulelor spre stari stationare cu structuri simplificate si cu un continut informational scazut. Elucidarea naturii celulelor tinta din care apare cresterea neoplazica are evidente implicatii fiziopatologice si terapeutice. Este, deci, necesara analiza naturii si mecanismului retrodiferentierii celulare, tinand seama de rolul ei posibil in regenerare si metaplazie ca si in cresterea neoplazica. In continuarea expunerii sale, autorul inainte citat subliniaza ca in toate sistemele vii  actuale retrodiferentierea apare ca un proces comun de adaptare pentru mentinerea integritatii impotriva agentilor daunatori cu etiologie variata (fizici, chimici, virali). In timp ce pastreaza intreaga informatie codificata in genomul lor, celulele care sufera retrodiferentierea pierd complexitatea morfologica si functionala in virtutea unui proces de deletie proprie a structurilor citoplasmatice si are, deci, loc tranzitia la un sablon mai juvenil al expresiei genice. Din aceasta rezulta o uniformizare progresiva a fenotipurilor celulare distincte la inceput (la originea lor) si descresterea raspunsurilor reglatorii in celulele adulte. Retrodiferentierea este insa in mod normal contrabalmsata printr-un proces de reontogenie care tinde sa restaureze fenotipurile capului de linie celulara de unde a pornit reversia. Aceasta explica de ce retrodiferentierea ramine invariabil asociata regenerarii celulei si reparatiei tesutului. Dealtfel, remarca J. Uriel, sunt tot mai multe date care atesta ca transformarea neoplazica in vivo si in vitro este frecvent precedata si (sau) acompaniata de tranzitii biochimice, morfologice si de comportament caracteristice unei celule care sufera retrodiferentierea. Contrar la ceea ce apare in tesuturile regenerative, caracterul dezechilibrat al retrodiferentierii asociat tumorii pare sa fie o proprietate legata de cancer. Se ridica intrebarea daca un mecanism unic al reintineririi celulei este in conditii fiziologice (regenerare) urmat de un proces de reontogenie, in timp ce in neoplazie procesul ramine incomplet sau nu apare si duce ia aparitia unei populatii de celule care se divid persistent. Se spera — conchide autorul — ca un studiu atent al retrodiferentierii in modele fiziologice si tumorale va ajuta sa se distinga ceea ce poate fi caracteristic in dezvoltarea neoplaziei, in privinta comportamentului celular, de ceea ce ar putea fi rezultatul alteratiilor specifice sau constitutive.

Intr-un alt material, de asemenea recent publicat, autorii incearca sa arate ca oncogeneza poate fi ontogeneza adaptativa. Genele pentru specificarea cancerului, cromozomii alterati, dediferentierile si rediferentierile intrerupte nu sint considerate a fi implicate in mod cauzal in cancerogeneza, desi ultimele trei pot fi prezente ca epifenomene. Datele citate in sustinerea acestei opinii arata o absenta generala din celulele canceroase a unei singure proprietati, incluzind o anomalie in constitutia genetica sau in expresia celulara, care este specifica malignizarii. Malignizarea este astfel privita ca expresia anormala a potentialului genetic al zigotului (R. Nery si Chester Beatty, 1976). Se considera ca aparitia celulelor teratocarcinomului malign (carcinomul embrionar) la soarece constituie, de asemenea, aberatii de dezvoltare care tin mai degraba de expresia genei decit de schimbari in structura genica (B. Mintz si K. Illmensee, 1975).

Am mentionat in lucrarea de fata ca, in cursul dezvoltarii ontogenetice, celulele normale sint foarte vulnerabile in perioada critica'. Afectarea lor in momentul trecerii de la ontogeneza anaeroba la cea oxidativa le frustreaza de posibilitatea diferentierii.
Luind ca exemplu procesul cancerogenezei cu substante chimice. G. Barry Pierce (1974) afirma, cu justete ca starea de diferentiere a tulpinii celulare tintite ar determina caracterul benign sau malign al tumorii ce se formeaza. Daca tinta o constituie celulele nediferentiate capabile sa sintetizeze ADN, atunci vor rezulta tumori maligne, daca insa tinta o formeaza celulele bine diferentiate, capabile inca de diviziune, atunci se va dezvolta o tumoare benigna. Asadar, malignizarea intereseaza celulele aflate in ontogeneza anaeroba si care tintite de chimicul cancerigen sint blocate in perioada critica. Cu cit o celula canceroasa este mai dependenta de programul ancestral, cu atit este mai imatura, mai primitiva, deci mai virulenta. Potrivit dovezilor faptice, In mod normal, represia diviziunii celulare este legata de diferentiere, caci tendinta normala a celulei este de a se divide (L. Gavrila si I. Dabala, 1975).

Potentialul malign este comun tuturor eucariotelor si se dezlantuie cu atit mai agresiv, cu cit celulele sint mai aproape de stadiul nediferentierii. In acest sens, notam ca, de pilda, in urma transplantarii de tesut de broasca tinara la una batrina se constata aparitia de mase nediferentiate de tesut care se infiltreaza in tesuturile din jur si se comporta ca si tumorile invazive (Allison, 1955), iar prin transplantare de tesut embrionar de salamandra de apa la salamandre adulte se obtin tumori teratomatoase (Fankauser si Stonesifer, 1956). Inocularea la hamsteri a unor culturi de tesut morfologic normale si care nu contin virusuri are ca rezultat aparitia tumorii canceroase, adica ceea ce se obtine si prin inocularea de culturi in prealabil transformate prin virus (Defendi, Lehman si Kraemer, 1963).  In cursul lucrarii de fata am subliniat ca intre celula neoplazica si cea normala (netransformata) apartinând aceluiasi tesut si aflate in acelasi stadiu ontogenetic nu exista deosebiri de ordin calitativ, ci numai unele diferente cantitative. Din vastul material documentar care sustine aceasta concluzie, vom cita citeva dovezi experimenitale obtinute recent. Bunaoara, s-a constatat ca celulele tumorale formeaza legaturi slabe in comparatie cu  cele normale, dar, fapt important de subliniat, suprafata de contact a celulei tumorale seamana cu cea a celulei embrionare si mitotice. Punerea in legatura directa a celulelor tumorale cu cele normale duce la schimbari remarcabile in sensul ca celulele tumorale isi pierd infatisarea sferica si devin amibolde, iar celulele normale formeaza un strat dens in jurul celulelor tumorale (Liebrich si Paweletz, 1976). Sintezele nucleice si proteice, mitoza si citocineza implica aceleasi mecanisme atat in celulele normale, cat si in cele neoplazice, motiv pentru care replicatia celulelor canceroase nu poate fi considerata anormala. Acest calificativ este valabil in privinta aparitiei nepotrivite a acestui proces si a faptului ca, odata initiat, persista la progeni (Prescott, 1974; Mitchell, Elgas si Balk, 1976).

ADN-ul din tesuturile canceroase prezinta unele deosebiri in comparatie cu ADN-ul din tesutul omolog, sanatos si de aceeasi specie. Astfel nu se exclude posibilitatea unei diferentieri intre ADN din tesuturi normale si ADN din tumori, cel putin in ceea ce priveste secventa purinelor si pirimidinelor de-a lungul lantului polinucleotidic si aranjamentul moleculelor de ADN intre cromozomi (Iancu Mustea, 1969) (55, pag. 251). Desi in timpul dezvoltarii embrionare si apoi in tot cursul vietii organismului exista interactiuni nucleocitoplasmatice (Preda, 1969; Denis, 1970), ADN-ul din tumorile maligne dovedeste o inertie metabolica in privinta schimburilor de baze intre nucleu si citoplasma (Cepinoga, 1958). In cancerul expe-rimental provocat cu substante alkilante are loc sinteza de ADN carcinomatos nespecific (nonspecijic carciuomatous ADN) (Buchner si colab., 1963). S-a constatat ca ADN-ul din tumorile canceroase isi pastreaza o compozitie azotata constanta (Khuvine si Gregoire, 1953; Woodhouse, 1953). Deci se poate considera ca, cu toate ca exista anumite deosebiri specifice in compozitia in substante azotate a acizilor nucleici din diferitele tesuturi si specii animale, metabolismul tesutului canceros este un factor atit de puternic, incit invinge specificitatea dintre specii (O. P. Cepinoga. 1958) (16). Astfel stind lucrurile cu ADN-ul nuclear din celulele neoplazice, este firesc ca si ARN-ul tumoral, precum si proteinele tumorale sa prezinte trasaturi primitive in comparatie cu variatele tipuri de ARN si proteine specifice din tesuturile normale corespunzatoare (omoloage). Trebuie sa notam aici si rezultatele experimentale obtinute de E. Klein, Kurnik si G. Klein (1950), conform carora conservarea pe o durata mai mare a unei suspensii de celule canceroase ascitice duce la scaderea ARN din celule si totodata la diminuarea remarcabila a virulentei respectivelor celule neoplazice.

Punerea in evidenta a unor particule similare tipului C nu numai in celulele germinale si in sincitiotrofoblastele placentelor umane, dar chiar si in blastocite (Bierwolf si colab., 1975), adica in celule embrionare nediferentiate, constituie un argument ferm in sensul identitatii genelor virale oncogene de tip C cu genele ancestrale complementare din nucleul celulei normale.

Precum s-a subliniat recent, desi produsele genei oncodezvoltarii (oncodevelopmental gene) pot fi exprimate intr-o larga varietate de tumori, totusi natura tumorii care foarte frecvent produce proteine distincte ale dezvoltarii a capatat o insemnatate biologica. Intr-adevar, afetopreteina (AFP) este identificata in primul rand ca produs al teratocarcinomului si hepatomului. CEA cu cel al carcerelor tractului digestiv, iar izoenzima Regan si HCG (gonadotropina corionica) cu cel al neoplasmelor ovarului si testicolului. Numeroase tumori exprima fosfataza alcalina, izozima care nu poate fi deosebita de cea prezenta in a 6—10-a saptamana a trofoblastului; unele hepatoame produc o izozima identica cu rapida fosfataza alcalina a celulelor amniosului, iar o alta varietate a tumorilor exprima limita fosfatazei alcaline placentare (izoenzima Regan). Pe drept, izoenzima Regan (fosfataza alcalina de tip placentar) st gonadotropina corionica umana sint denumite proteine oncotrofoblastice.

In concluzie, la baza interpretarii acestor date se afla o  cronologie a dezvoltarii timpurii. Dealtfel, se pare ca corespondentii proteici ai unui numar de proteine tumorale apar inca in gametogeneza si ulterior in a 10-a saptamina a gestatiei (Fishman si Singer, 1976), ceea ce, potrivit teoriei noastre si documentatiei cu care o argumentam in lucrarea de fata, inseamna ca in ambele cazuri informatia pentru proteinele preembrionare si cele tumorale este transcrisa si translata din aceleasi gene (genele ancestrale).