viata anaeroba si celula canceroasa

De asemenea, in sprijinul tezei noastre asupra cancerogenezei vin si afirmatiile potrivit carora, in cultura celulelor se mentin programele proprii, pentru sine, care asigura persistenta celulelor, in timp ce programul superior, care reflecta specificul functional al celulei in cadrul tesutului integral si al organismului, dispare: dispar structurile specifice, care deserveau nu nevoile proprii ale celulei, ci acelea ale sistemului superior (N. Botnariuc, 1976) . Dar Mediul inconjurator, fara sa aiba posibilitati de a schimba esenta programelor sistemului in dezvoltare, poate totusi determina dereglarea acestora sau transformarea in realitati a potentialitatilor sistemului. Cultivarea in vitro a organelor embrionare atesta cu prisosinta acest fapt. Numai in conditiile unui mediu de o anumita calitate poate fi realizat programul pentru sine al subsistemului explantat. Intrucit plusul de informatie inseamna actiune antientropica, rezulta ca sporirea ordinii, indepartarea de starea probabila, deranjamentele la nivel biochimic in explan-tele cultivate pot fi interpretate ca o expresie a dezordinii, a cresterii entropiei, a epuizarii programului propriu (pentru sine), program care pina la un anumit moment a asigurat nu numai autoconservarea sistemului, ci insasi diferentierea acestuia (V. Preda, Octaviana Craciun, 1976). Dupa Warburg (1926, 1931, 1948, 1955, 1956, 1958, 1964, 1965, 1967), scaderea presiunii de O2, substituirea stabila a respiratiei aerobe cu glicoliza anaeroba, consecinta a dezorganizarii proceselor oxidative, deci, lezarea ireversibila a respiratiei constituie cauza primara a can- cerizarii. Celula canceroasa, in comparatie cu celula normala, se afla in hipoxie (Warburg, inainte citat; Graig si colab., 1941; Roskelley, 1943; Kidd si colab., 1944). Interpretând o serie de conferinte tinute de Otto Warburg asupra relatiei dintre dereglarea respiratiei in oxigen a celu- lei si cancerizare, J. A. Myers (1976) este adeptul ipotezei potrivit careia cancerul este produs cind celula isi pierde capacitatea ei de a utiliza oxigenul in ciclul respirator si isi deriva energia vietii din fermentatia zaharului. O scadere de 35% in oxigenul disponibil poate produce — dupa opinia autorului citat — aceasta schimbare de la celule normale la celule canceroase in durata de timp a diviziunii a doua celule si starea de energie care rezulta este ireversibila. Este dovedita scaderea concentratiei citocromilor in celulele neoplazice (Greenstein, 1956), indeosebi citocromul a3 (Raihlin, 1962), b (Chance si colab . 1965, 1966) si c (v. Euler), precum si scaderea unor enzime, ca succindehidrogenaza (Kazanova si Terentieva, 1962). La diminuarea capacitatii respiratorii a celulelor canceroase contribuie si scaderea concentratiei NAD si NADP (Wenner si Weinhouse, 1953; Golck si Mc Lean, 1955, 1957). Din glicoliza foarte intensa rezulta mari cantitati de acid lactic (Warburg, 1930) din care cea mai mare parte stagneaza in tumoare (Busch, 1960) si numai un mic procent este matabolizat in continuare in CO2 sau alti metaboliti (Warburg, 1930; Wenner si Weinhouse, 1956; Busch, Fujiwara si Keer, 1960).

In timp ce embrionii supusi la presiuni foarte joase de oxigen nu mai dezvolta din cauza penuriei de ATP mitocondrial, celulele tumorale din sarcomul Jensen supravietuiesc trei zile in vitro in conditii de anoxie, insa  numai in prezenta glucozei. Viabilitatea si virulenta (malignitatea) lor nu diminueaza, dovada ca pot fi transplantate cu deplina reusita (Okamoto, 1925; Wind. 1926). De asemenea, celule prelevate din tumori ascitogene rezista timp de multe ore in vitro in absenta oxigenului molecular, insa tot cu conditia adaugarii in mediu a glucozei (Bielka, 1958). Celulele canceroase ascitice pot supravietui un timp in lichidul ascilic in conditii strict anaerobe, exclusiv pe seama glicolizei (V. S. Sapot, 1963). Sistemul glicolitic este mult mai stabil decit sistemul aerob, deoarece este mai putin exergonic. Stabilitatea si rezistenta deosebita a glicolizei anaerobe in conditii de hipoxie sint bine demonstrate. Dc exemplu, viteza glicolizei musculare si activitatea fosforilazei, ca si a glucokinazei nu sufera — experimental —modificari deosebite nici dupa 5 ore de hipoxie (Simanovsky si colab., 1970). Glicoliza anaeroba constituie sursa energetica principala a cresterii tumorale si sursa de material plastic necesar (scheletul de atomi de carbon al produsilor intermediari ai scindarii anaerobe a glucozei) pentru sinteza aminoacizilor, proteinelor, nucleotidelor si acizilor nucleici (Potter, 1956; Schneider si Potter, 1957; Eltina, 1958; Engelhardt, 1959; Seit, 1959). Totusi, tumorile maligne folosesc la fel de bine si energia de respiratie pentru sinteza proteinelor, deoarece precum s-a dovedit in diverse laboratoare (Warburg, Windisch si colab.), glicoliza anaeroba este insuficienta pentru a asigura cresterea si inmultirea celulelor neoplazice, fapt subliniat si de A. Ravina (1967) intr-un articol in care se ocupa de problema nutritiei celulelor canceroase. La animalele supuse la presiune partiala scazuta grefele tumorale nu cresc (Bielka, 1958).

Trebuie insa sa subliniem faptul deosebit de important ca chiar si in tesuturi cu minima deviatie tumorala (cu grad inferior de malignitate) se constata cresterea evidenta a glicolizei si o reducere a consumului de oxigen (Burk si Wcods, 1966; Fiala si Anna Fiala,1966; Burk, Woods si Nunter, 1967), ceea ce dovedeste ca si in tumorile asa-numite diferentiate' functia sistemului celular aerob este deficitara.
S-a demonstrat ca in hepaioamele de minima deviatie induse prin 4-dimetil-aminoazobenzen (DAB) creste glicoliza aeroba in prezenta glucozei si, potrivit observatiilor autorilor, cu toate ca aceasta crestere este relativ mica, de numai 5% ne pare deosebit de importanta in cancerogeneza, in primul rind fiindca s-a produs in mod statistic semnificativ (p < 0,01) iar pe de alta parte, fiindca confirma consultarile lui Burk, care a aratat ca tesuturile tumorale degradeaza glucoza printr-un tip de metabolism preponderent fermentativ, spre deosebire de tesuturile normale, care utilizeaza in acest scop un metabolism oxidativ (I. Chiricuta, I. Mustea, Otilia Bojan si G. Simu, 1968).  Dupa cum s-a dovedit experimental in tesutul embrionar si in tesuturile tumorale efectul Pasteur nu este eficace, intrucit in aceste tesuturi prezenta oxigenului molecular nu inhiba glicoliza (V. Tamas, 1975) (89, pag. 336). S-a aratat ca in primele zile, atat la embrionii de gaina, cat si la celulele canceroase, intensitatea glicolizei anaerobe este egala. Aceeasi constatare s-a facut si la embrionii de guzgani comparati cu tumorile canceroase (Negelein). Aceste experiente arata ca tesuturile normale ale primelor stadii embrionare (deci in crestere foarte activa) si in stare de asfixie pot produce aceleasi cantitati de acid lactic ca si tumoarea. Deci analogia metabolica a celulei embrionare normale cu cea canceroasa este valabila numai in stare de asfixie. In prezenta oxigenului se produce imediat diferentierea: respiratia celulei normale mascheaza complet fermentatia, pe cind respiratia celulei canceroase nu (O. Costachel, 1961).

Pe baza cercetarii influentei administrarii de O2 intra-peritoneal asupra cresterii ascitei neoplazice, s-a constatat ca oxigenoperitoneul exercita o influenta pozitiva asupra prelungirii vietii animalelor, dar aceasta influenta este totusi moderata. Acest fapt ne arata ca celula canceroasa, chiar inconjurata in permanenta de o mare cantitate de oxigen, nu-si mai poate modifica stereotipul ei malign, anaerob. Modificarea enzimatica intervenita in decursul malignizarii nu este reversibila. Celula canceroasa nu sufera, deci, de lipsa de oxigen, ci de imposibilitatea de a folosi normal oxigenul, chiar daca il are din abundenta la indemâna. Efectul pozitiv pe care il manifesta, totusi, oxigenoperitoneul asupra prelungirii vietii animalului se datoreste, probabil, pe de o parte actiunii asupra unora din celulele tumorale, iar pe de alta parte influentei bune pe care oxigenul o are asupra starii generale a animalului (A. Rivenzon si V. Comisel, 196 7).

S-a demonstrat ca atat fibroblastele de pui normale, cat si cele infectate cu virusul sarcornului Rous (VSR) prolifereaza intr-un incubator care contine 95% aer (18% oxigen) si 5% CO2 mediul de cultura constind din plasma defibrinogenata. Cresterea procentului de oxigen 1a 63% si apoi la 68% in atmosfera din incubator determina mentinerea fibroblastelor normale in stare neproliferanta in timp ce replicatia fibroblastelor infectate cu VSR continua nestinjenita. Pe baza acestor constatari, autorii considera ca functia respiratiei poate fi implicata in reglarea proliferarii celulare si ca replicatia autonoma a celulelor maligne poate fi consecinta fie a unei deficiente in functia respiratiei, fie a coplesirii capacitatilor sale. In explicarea faptelor mentionate nu poate fi implicat fenomenul inhibitiei dependente de densitate deoarece aceste culturi sint mentinute la densitati celulare scazute, mediul este schimbat zilnic si, dupa cum s-a observat in aceste experiente, atit fibroblastele normale, cat si cele infectate cu virusul sarcomului Rous se comporta identic chiar si la densitati ridicate ale culturii (Mitchell, Elgas si Balk, 1976).

Asadar, viata anaeroba este o trasatura fundamentala a celulei canceroase (Warburg, 1926, 1953; Greenstein, 1951; Clowes si Keltch, 1951; Malmgreen si Flanigam 1955; Bergell, 1961) si, precum s-a subliniat, fermentatia si oxidarea nu sint numai doua cai alternative pentru producerea energiei, ci doua modalitati ale vietii (A. Szent-Gyorgyi, 1962). Celula canceroasa nu dispune de un sistem aerob in stare de functionare normala integrala si deci se rezuma la un mod mai primitiv de viata, cu un nivel de organizare mai inferior, care nu depinde de regularitatile structurii si nu poseda un reglaj fin. Este dovedit ca Deficitul de ATP reprezinta veriga patologica fundamentala pentru orice fel de hipoxie (I. A. Holodov, 1974) (36, pag. 111). In tumorile maligne ATP se formeaza indeosebi pe seama glicolizei, deci prezenta oxigenului nu se impune in mod deosebit (Clowes si Keltch, 1951), Aflandu-se intr-o permanenta penurie de energie de respiratie, celulele canceroase recurg la mecanismele primare de extragere si depozitare a energiei la autoreglarea primordiala, isi restring activitatea spre limitele programului cibernetico-informational inscris in genele ancestrale (anaerobe).
Un bogat material documentar atesta ca mitoconcriile tumorale prezinta alterari structurale si functionale, precum si diminuari numerice in comparatie cu mitocondriile normale, ceea ce cotribuie hotaritor la scaderea respiratiei celulare si cresterea compensatoare, la maximum a glicolizei anaerobe la toate tipurile de tumori (Burk si Woods, 1966).

La mitocondriile tumorale au fost constatate si descrise diverse alterari la nivel morfologic si genetic (Seeger, 1937; Lewis, 1933; Vanio si Grafii, 1944; Dalton si colab , 1949: Graffi si Puhr, 1950; Oberling si colab., 1955; Howatson si Ham, 1955; Heine si colab., 1957; Bernhard, 1957; Weissenfels, 1957; Fiala si Anna Fiala, 1966; Sordahl, 1969; Anderson, 1969; Paoletti si Riou Guy, 1970; Ozawa, 1974; Micheau si Riou, 1975; Schumacher si colab., 1975; Sugihara R. si Sugihara S. Jr., 1976; Watanabe, Burnstock, Jarrot si Louis, 1976). De asemenea, distribuirea si cantitatile enzimelor mitocondriale, functiile acestor organite in celulele canceroase sint diminuate si defectuoase (Murray si colab., 1967; Mintz si colab., 1967; Arcos si colab., 1969; Paker, 1970; Arcos, 1971; Manoilov si colab., 1972; Hickman, 1974; Pedersen, 1974; Cornbleet si colab., 1974; White, 1974; Wallach si Schmidt UIrich,1975; Morton, Cunningham, Jester si altii, 1976; Watanabe, Burnstock. Jarrot si Louis, 1976; Anghileri si Heidbreder, 1976; Sapoc, Morozkina si Ciumakov, 1976; Yan, Buckman, Hale si Weber, 1976). Foarte frecvent se constata diminuarea dimensiunilor si a numarului mitocondriilor neoplazice (Opie, 1947; Fink, 1952; Allard si colab., 1952, 1953; Fiala, 1953; Siebert, 1953; Striebich, 1953; Albert si Johnson, 1954; Novikoff, 1957; Raihlin, 1961; Pigareva, 1965; Fiala si Anna Fiala, 1966; Warttiaux- De Connink si colab., 1972; Hruban si colab., 1972; Dinescu-Romalo Gabriela si Cornelia Mihai, 1976; Sugihara, R. si Sugihara S. Jr. 1976). Intr-un articol intitulat Aspecte molecularc ale mitocondriiior tumorale, Gabriela-Dinescu Romalo (1974) conchide ca scaderea capacitatii functionale a mitocondriilor tumorale poate fi expresia atrofierii unul organit a carui functie de generator de putere a fost preluata de un alt sistem bioenergetic, glicoliza citoplasmatica; in acelasi timp este posibil ca atrofierea lor sa fie un factor primar in comutarea metabolismului bioenergetic celular, determinata de modificari ale mediului celular.