virusul rd114 ccc

In sprijinul lucrarii de fata este si cazul virusului RD-114/CCC. Embrionii unor pi sici aflate in gestatie au fost inoculati transuterin cu celule canceroase prelevate  din, rabdomiosarcom uman (tumoare maligna a tesutului muscular striat). La fetusii nascuti vii s-au dezvoltat tumori canceroase similare histologic cu cea inoculata si pastrindu-si totodata cariotipul uman, fapt constatat si la tumoarea cerebrala pe care o contractase unul dintre animale. Desi rabdomiosarcomul prezinta atipii celulare foarte accentuate, pecetea cariotipului uman este bine decelata. Dimr-o cultura de celule tumorale umane a fost izolat virusul RD-114 (Alister si colab., 1974) si s-a constatat ca hibrideaza cu virusul de tip C de la primate (babuin). Cercetari de mare finete au aratat ulterior ca virusul RD-114 izolat dimtr-o cultura celulara umana provenea prin contaminare de la o cultura celulara de pisica, virusul RD-114 dovedindu-se identic genetic cu virusul CCC (virus endogen al pisicii). ..Cercetat in continuare RD-114/CCC s-a dovedit a avea secvente de acizi nucleici, activitate RT. si unele proteine majore inrudite, dar nu identice, cu produse similare din orcornavirusuri ale primatelor Lumii Vechi, mai ales babuini. Numai pisicile (genul Felis) din bazinul mediteranean prezentau secvente de RD-114. spre deosebire de alte feline ale Africii si Asiei. In concluzie, RD-114/CCC este un virus de primate (babuin) ce s-a transmis orizontal unui stramos al pisicilor, intr-o zona delimitata geografic, virogenul integrat in genele celulare fiind transmis actualilor urmasi. Analizind perioadele de divergenta a primatelor Lumii Vechi si a felinelor, data posibila a infectiei a fost situata cu 5—15 milioane de ani in urma (Maria Ciugarin-Brailoiu, 1976).

Cu privire la neoplasmele pisicilor cauzate de oncornavirusuri se stie ca grupul endogen RD 114 al acestor virusuri nu este oncogen (Essex, 1975). Serurile de pisica nu contin anticorpi la RD 114 p 30, insa doua pisici intarcate imunizate au produs titru de anticorpi scazut, dai totusi specific p 30. Astfel, pentru ambele clase de virus p 30 de tip C ale felinelor exista o capacitate evidenta a pisicii de a da un raspuns imun la expunerea experimentala sau naturala la respectivele proteine (Charman, Cardner, Mc Allister si altii, 1976).

Aceste date experimentale atesta un clar exemplu de transductie, de transfer si recombinare a unei gene dintr-o specie animala prin intermediul, unui virus intr-o alta specie animala. Gena dobandita exogen se include in ADN-ul nuclear al noii specii animale si este transmisa vertical impreuna cu virusul integrat. In exemplul dat, gena apartine unui stramos al omului a fost transferata, printr-un virus si s-a integrat spontan in genomul felinei preistorice de unde s-a transmis urmasilor. Este insa vorba de o gena cu caracter specific babuinului. Dar aceste constatari nu elucideaza provenienta genelor pentru cancer. Virusul RD-114/CCC este un virus xenotrop si inca nu e demonstrata capacitatea lui oncogena. Ipoteza oncogenei sustinuta de Huebner si Todaro admite provenienta exogena a genei oncogene, dar pe care o considera componenta normala a celulei. Daca pe baza unor metode de cercetare adecvate s-a reusit sa se aprecieze ca integrarea unor gene de babuin in genomui felinei preistorice s-ar fi realizat in urma cu multe milioane dc ani, aceste dovezi nu aduc nici o lumina asupra naturii (originii) informatiei pentru cancer a carei aparitie se contopeste, mai precis, se identifica, cu insasi aparitia genelor ancestrale pe Terra. Intr-un articol intitulat Cancerul . . acum  180 milioane de ani, publicat in urma cu 17 ani (in ziarul Steaua rosie, Tg. Mures, nr. 174 (1048) din 23 iulie 1.961), atrageam atentia asupra importantei unei descoperiri in paleo- patologie prin cane se dovedea existenta unor urme de tumori canceroase pastrate in scheletele fosile apartinind unor reptile terestra (dinosaurieni) si acvatice (plesiosauri si ichtiosauri). Nu incape nici o indoiala —scriam in articolul citat — ca animatele preistorice au putut avea cancer — evident, nu toate animalele — in orice loc in organism, insa urmele, fie ale tumorii primitive, fie ale metastazelor (adica insamintarile la distanta ale tumorii primitive), s-au pastrat in oase, singurele care au rezistat in decursul timpului geologic. Putem presupune ca noi cercetari de paleopatologie asupra fosilelor apartinind erei paleozoice (erei primare) vor aduce surprize privitoare la vechimea aparitiei cancerului''.Inca la data publicarii articolului citat, in literatura (33) erau consemnate cazuri de tumori maligne la metazoarele nevertebrate, la diferite specii apartininc clasei ariropodelor (Stark, 1918, 1926; Wilson, 1924; Stark si Bridges, 1926; Brun,1926; Fischer, 1928; Codreanu,1935; Fedorlov, 1935—1936; Jones, 1936; Pflugfelder, 1938,1947, 1948—1950; Russel, 1940; Stark, 1940), molustelor (Rvder, 1887; Williams, 1890; Collinge. 1891; Szabo si Szabo, 1934; Smith, 1934; Gerch, 1950) si anelidelor Gerch, 1951). In anul 1969 numarul tumorilor canceroase intilnite la reptile, amfibieni, pesti, moluste, coelenterate,echinoderme, platelminti si anelide ajunsese la 241 de cazuri.

Putem afirma cu deplin temei ca odata cu infiriparea primelor vietuitoare pluricelulare aerobe si cu manifestarea proceselor de regenerare au aparut si primele leziuni neoplazice (efectul agentilor agresori din mediu, distrugatori de informatie specifica prin entropie). Orice proces de regenerare incepe cu celule nediferentiate si cu metabolism anaerob, deci este dirijat de genele cele mai vechi din patrimoniul ereditar nuclear. Este limpede ca originea informatiei pentru cancer apartine filogenezei anaerobe si suportul ei material genetic nu poate fi altul decit gena. anaeroba (gena ancestrala).

Ipoteza oncogenei apreciaza vechimea posibila a virogenuiui ca fiind de ordinul zecilor sau chiar al citorva sute de milioane de ani. Insa, potrivit unor date din literatura,primele eucariote au aparut in urma cu circa 1,5 miliarde de ani. Admitând ca in transformarea malign la un organism pluriceluiar aliat pe treapta cea mai de jos a nevertebratelor a intervenit ,tot virogenul (prin gena oncogena derepresata in anumite conditii) si tinind seama pe de o parte ca inserarea provirusuiui oncogen in genomui nuclear este strict conditionata de omologia de secventa nucleotidica intre o anumita regiune a cromozomului celular si a celui viral, iar pe ce alta parte ca celula neoplazica demonstreaza o stagnare in limitele primitivismului biologic se ajunge in ultima instanta tot la gena ancestrala, la secventa nucleica ancestrala cu care procariota heterotrofa anaeroba a participat la formarea (prin endosimbioza) eucariotei ancestrale (amiba primitiva), deci la originea endogena a informatiei pentru cancer. Precum am notat mai inainte, informatia, pentru transformarea maligna poate fi inclusa in continutul informational al unui virus exogen, al unui virus defectiv cu genofor partial substituit, acesta posedand pe linga segmentul genic care codifica proteinele specifice virionului si o fractiune genica in care este stocata informatia pentru cancer. Dealtfel, nimic nu demonstreaza ca informatia pentru transformarea neoplazica ar fi de provenienta exogena. Faptul ca toate virusurile oncogene poseda un stoc informational identic necesar cancerizarii in timp ce genele care codifica proteinele capsidei sunt specific fiecarui virion dovedeste ca exista o sursa unica a informatiei pentru cancer din care se poate dota oricare virus in anumite conditii, aceasta sursa fiind secventa nucleica ancestrala din genomul nuclear normal la absolut toate eucariotele. Asadar, informatia specifica virionului este exogena, iar informatia pentru cancer (oncogenele) constituie o fractiune din bagajul informational ancestral al nucleului celulei normale, este deci de natura endogena.

Transformarea neoplazica implica procesul proliferarii celulare indelungate, regenerari succesive in focare distrofice, intrerupte in perioada critica a ontogenezei celulare. Chiar si cancerul virotic experimental necesita pentru a se produce nu numai inocularea unui virus oncogen, ci si un anumit teren receptiv, prielnic dezvoltarii maligne, de exemplu pentru aparitia leucemiei (Marcel Bessos, 1975). In privinta contractarii cancerului la plante, provocat de ADN-ul microorganismului Agrobacteriuvi tumefaciens, s-a dovedit experimental ca ADN formeaza in primul rind in timpul dezvoltarii si multiplicarii acestor bacterii in prezenta tesutului lezat al plantei (A. Grafii si H. Bielka, 1962) (33, pag. 292). Se stie insa ca orice leziune constituie la inceput un mediu electronegativ (mediu reducator si hipoxic), oferind conditii propice pentru sinteze nucleice si proteice anaerobe. La animalele aflate in cursul hibernarii (fapt care produce lungirea ciclului mitotic, reducerea la minimum, uneori chiar blocarea diviziunii celulare) nu se poate obtine cancerizarea, nici chiar cu substante puternic oncogene (de exemplu, cu benzantracen) (Eristavi si Georgene, 1953) si se intirzie temporar cresterea transplantelor de tumori (Bischoff si Long. 1970). Nu este deci o in- timplare ca tocmai in organele in care vindecarea defectelor are loc prin neoformarea de celule specifice pentru tesutul respectiv (mucoasa tractului digestiv, a cailor respiratorii etc.) se constata mai frecvent devierea proceselor regenerative in directia proliferarii tumorale (S. D. Sarkizov, 1962) (81).

In cursul lucrarii de fata am mentionat ca in cazul lezarii sistemului nervos si al reducerii respiratiei tisulare, procesul regenerativ se desfasoara lent si incomplet, datorita unui proces anaerobiotic (V. Preda si Octaviana Craciun, 1976) (69, pag. 173). Faptul ca rolul critic al denervarii asupra capacitatii regenerative a tesuturilor poate fi implicat in aparitia si evolutia tumorilor canceroase subliniaza cu pregnanta implicarea anaerobiozei si a regenerarilor nefinalizate in transformarea neoplazica. O cercetare recenta vine, de asemenea, in sprijinul acestei asertiuni. Astfel, s-a demonstrat ca marea majoritate a sarcoamelor provocate cu carcinogen chimic (3 metilcolantren) la broaste adulte (Rana pipiens) au aparut pe membrele denervate, fapt care dovedeste ca predilectia formarii tumorii in regiunile denervate poate fi rezultatul micsorarii capacitatii lor regenerative (Outzen, Custer si Prehn, 1976).

Aparitia nodulului canceros este pregatita treptat prin trecerea de la leziunea banala la leziunea distrofica, izolata de restul organismului pe o zona care depaseste hotarele leziunii. In aceste conditii procesul regenerativ decurge defeotuos si nu se realizeaza complet. Numeroase celule nu pot depasi perioada critica, nu reusesc sa se diferentieze. In masa celulelor cu defecte genetice(in primul rind la nivelul substratului genetic al sistemului aerob, acesta avind relatii indisolubile cu specializarea celulelor) se fac selectii severe in decursul generatiilor succesive si astfel se ajunge la aparitia celulei canceroase, celula cu capacitate de diferentiere redusa pina la raminerea in stadiul de imaturitate accentuata, cu pierderea totala sau partiala a structurilor si functiilor specifice ale tesutului normal de origine, refractara fata de stimulii de corelatie intercelulara si de limitare a multiplicarii, cu capacitate glicolitica mare anaeroba si aeroba si aeroba, etc., toate aceste trasaturi fiind dovada cresterii entropiei prin cresterea uniformitatii (a dezorganizarii) reprezentand o scadere a informatiei si a negentropiei, ccea ce reliefeaza expresia fenotipica a secventei genice ancestrale reactivate, derepresate.

Se apreciaza ca formarea si evolutia nodulului tumoral necesita un minimum de 12 000 de celule la tumorile inoculabile si probabil ceva mai mare pentru tumorile spontane umane. Totusi, relativ recent, Yoshida a obtinut tumoare dupa transplantarea unei singure celule canceroase, iar alti autori au (reusit transformarea maligna inoculând o singura particula virala oncogena. Oricum, sistemului imunocompetent ii revine un rol foarte important in prevenirea si lichidarea celulelor tumorale care, in organismul uman iau nastere probabil cu mult mai frecvent decit presupunem (Domagk, Fromme). Capacitatea ce crestere autonoma a celulelor neoplazice nu depinde de o informatie genetica exogena inserata in genomul nuclear, ci dovedeste incompetenta informationala a genelor ancestrale derepresate de a determina diferentieri structurale si specializari functionale celulare. In prezenta lucrare am mentionat ca, in comparatie cu celula netransformata, a carei periferie dispune de structuri specializate foarte complexe, celula canceroasa cu originea in acelasi tesut nu este echipata corespunzator in privinta receptorilor citoplasmatici ai ectoplasmei, a substratului membranar al periferiei pentru a putea raspunde eficient la semnalele neuroendocrine de reglare a multiplicarii celulare. Date experimentale concludente vin in sprijinul acestei concluzii (P. Emmelot. 1973; L. Warren, 1974; M. Hatanaka, 1974; J. Balsamo si J. Lilien, 1974). Replicatia autonoma a celulei canceroase, trasatura esentiala prin care tesutul neoplazic se deosebeste de tesutul normal sau hiperplazic, implica deci un anumit grad de independenta fata de influentele organismului care controleaza initierea proliferarii celulelor normale (Eving, 1940; Olenov, 1962; Balk, 1971; Braun, 1974). De pilda, in contrast cu celulele de rinichi de sobolan neinfectate care contin numeroase filamente proeminente mai ales in locurile jonctiunilor aderente, celulele de curind infectate cu virusul sarcornului murin, cercetate electronooptic, dovedesc ca sufera o perturbatie de ansamblu a microfilamentelor si jonctiunilor aderente in timpul transformari virale (Altenburg, Somers si Steiner, 1976). De asemenea, studiul transformarii celulelor embrionare dehamster prin virus ADN Polioma defectiv (Py defectiv) a aratat ca celulele din fiecare clona izolata, desi pastreaza o morfologie similara cu cea a fibroblastului, au dobindit capacitatea de crestere continua in vitro, au pierdut proprietatea inhibitiei de contact a cresterii si produc antigenul T specific Py, dovada ca au fost transformate prin ADN-urile Py defective (Salmi, Seehafer si Colter, 1976).