imunochimia si imunopatologia reactiilor la medicamente

Landsteiner a fost primul preocupat de inducerea anticorpilor, in studii experimentale, utilizand corpi chimici simpli; de atunci multi cercetatori ) au reluat experientele si au reusit sa ajunga la unele concluzii! Experimentarea pe animale cu corpi chimici simpli sau haptene, ca determinanti antigenici, s-a dovedit o metoda buna, desi determinantii chimici studiati cel mai mult nu au intrebuintare terapeutica la om.

Prima concluzie ce reiese din cercetarile amintite mai sus este aceea ca formarea de anticorpi la corpi chimici simpli sau haptene se poate induce daca se injecteaza un hapten legat in vitro de o proteina sau daca se injecteaza un corp chimic simplu, care sa se poata combina in vivo cu o proteina autologa. Conjugatul hapten-proteina, preparat in vitro, dovedeste proprietati antigenice numai daca tipul de legatura dintre ele este covalent, adica daca corpul chimic simplu este capabil sa se combine cu functia acid aminata din proteina, o portiune a corpu­lui chimic (haptenului) fiind astfel activata si devenind stabila, reactia producandu-se cu grupele functionale din molecula de purtator (de pro­teina); modificarea structurala a corpului chimic poate fi limitata adesea la mici portiuni din molecula lui (legatura neionica).

Este stabilit astazi ca proteinele complexe sunt cei mai imunogeni purtatori, desi oligoproteinele si uneori polizaharidele pot servi ca pur­tatori imunogeni . Exista o corelatie distincta intre posibilitatea conjugarii in vitro (corp chimic simplu si pur­tator de proteina) si frecventa inducerii sensibilizarii de tip anafilaxie sistemica si sensibilizarea de contact.

Intre membrii unei familii de corpi chimici simpli (de exemplu, derivatii halogenati ai seriei dinitrobenzen) exista o relatie strinsa intre posibilitatea de conjugare (legatura covalenta) cu proteine in vitro si frecventa inducerii sensibilizarii (prin corpul chimic simplu) in vivo. Frecvent anticorpii sunt specifici pentru corpul chimic simplu, dar une­ori ei au specificitate pentru structura haptenica modificata (covalent), dovedind in acest fel ca si purtatorul proteic ar avea rol in specificitatea raspunsului (fenomenul a fost denumit autoimunitate partiala).

Cea de a doua concluzie este ca abilitatea corpului chimic simplu de a induce anticorpi nu trebuie corelata obligatoriu cu producerea reactiilor alergice la subiectii sensibilizati.

Experimentul pe animale a dat raspuns la intrebarea: care este ma­rimea minima imunogena a purtatorului-proteina, pare ca heptapep- tidele (oligoproteine) reprezinta cea mai mica molecula capabila sa in­duca un raspuns imun. Totusi, in unele cazuri s-a dovedit ca nu hepta- peptidele au rol imunogen, ci unele impuritati reactive sau contami­nanti, ori fenomenul de degradare metabolica. Aceste observatii au evi­dent o mare importanta pentru explicarea unor cazuri de alergie la penicilina (prin impuritati sau degradare) si carboximetil-celuloza. Ultima concluzie se refera si la diferentele ce ar putea exista intre inducerea sensibilizarii de tip imediat si a celei de tip tardiv.

Reactia alergica de tip imediat este hapten specifica, prin aparitia anticorpilor serici si e indusa numai daca antigenul declansator poseda determinanti antigenici multipli (de aici denumirea de antigeni pluri­valenti); astfel se intampla in anafilaxia sistemica, socul anafilactic sistemic si anafilaxia cutana pasiva (P.C.A.). Pe de alta parte, haptenele univalente inhiba reactia anafilactica, inhibarea fiind cu atat mai com­pleta cu cat exista un exces de haptene univalente fata de haptenele plurivalente. Se intampla uneori ca haptenele plurivalente imunogene sa nu poata produce reactia anafilactica (sau fenomenul Arthus) si aceasta pentru ca in reactie intervin competitiv si corpurile chimice — hapten simpli. Probabil ca aceasta este explicatia ca reactia anafilactica (si fenomenul Arthus) la medicamente e rara si ca testele cutanate raman negative, daca sunt efectuate cu chimicale simple (sau medicamente) si nu cu conjugate plurivalente preformate la subiectii sigur sensibilizati.

In doua imprejurari chimicalele simple (haptene) univalente pot induce reactii de tip imediat; in una e vorba despre haptene univalente, ce poseda lanturi alifatice lungi, cu sarcini electrostatice pozitive si in alta, eind haptenul este capabil sa formeze in vitro dimeri sau polimeri (astfel se poate intampla in solutii de penicilina).

De Weck atrage atentia si asupra unei diferentieri chiar in cadrul alergiei de tip imediat; pentru aparitia anafilaxiei sunt suficienti antigeni bivalenti, dar pentru a induce fenomenul Arthus este nevoie de o compozitie tridimensionala multimoleculara antigen-anticorp. Poate ca aceasta este explicatia ca fenomenul Arthus e relativ rar intil- nit in alergia medicamentoasa, fiind nevoie de haptene plurivalente. Se mai discuta si despre diferentele pentru inducerea raspunsului imun intre diversii hapteni poliamino-conjugati; astfel D-amino-acizii par a fi neimunogeni, pe cand L si D-lizina, pentru grupul peniciloil, sunt sigur imunogene .

Sensibilizarea de tip tardiv, sensibilizarea de contact prin corpuri chimice simple pare a se supune acelorasi reguli, desi procesul activ se reduce la sensibilizarea limfocitelor (nu formarea de anticorpi serici, ca la cea de tip imediat). Parker crede insa ca sensibilizarea tardiva este mai obisnuita la  provocarea cu corpi chimici simpli, pe o piele- sensibilizata, probabil prin resinteza locala a conjugatului hapten-proteina.

Pentru a trage concluzii la acest subcapitol (poate cel mai important din punct de vedere alergologic) trebuie sa reamintim ca un corp chi­mic simplu devine imunogen numai daca este conjugat cu un purtator (proteina, de obicei) si ca abilitatea de a induce sensibilizarea tine de posibilitatea de a se conjuga (covalent) in vitro (si uneori in vivo), producand compusi multivalenti, corpii chimici simpli univalenti fiind, cel mai adesea, inhibitori ai sensibilizarii.

Inducerea, in clinica, a raspunsului imun medicamentos

Factorii care determina dezvoltarea hipersensibilizarii la om sunt numai vag cunoscuti; unii tin de medicament, altii de bolnav sau de boala.

 Factorii care tin de medicamentul sensibilizant ar trebui sa fie aceiasi ca cei din alergia experimentala; de fapt, cele mai multe medi­camente nu sunt alergenice. Experimental poate fi demonstrata o strinsa corelatie intre reactivitatea chimica si incidenta sensibilizarii, cum este cazul compusilor halogenati ai dinitrobenzenului; la om este dovedit doar ca dinitroclorbenzenul si cloramina T, corpuri chimice cu raspuns imun deosebit, au un mare indice de sensibilizare. Este probabila insa si explicatia urmatoare: medicamentele cu raspuns imun deosebit sunt si antigeni-imunogeni importanti, dar intre imunogenicitate si mani­festarea clinica nu exista o relatie directa. Daca se compara rezultatele testelor de laborator (hemaglutinare pasiva, de exemplu) si capacitatea de sensibilizare a medicamentelor, atunci se constata o buna corelatie; sensibilizarea la penicilina, apreciata prin metode obiective de labora­tor, este evident mai mare decat sensibilizarea obiectivata clinic.

O deosebita importanta a capatat-o sensibilizarea incrucisata, adica fenomenul imunologic in care o reactie alergica indusa printr-un pro­dus este, ulterior, provocata de unul sau mai multi produsi corelati chimic. Compusul prin care se produce sensibilizarea se numeste alergen primar, iar ceilalti sunt alergeni secundari; rareori acestia pot produce si sensibilizare primara, de obicei insa ei induc sensibilizarea numai dupa un alergen puternic.

Corelatia chimica are rol in sensibilizarea incrucisata, desi gradul sensibilizarii nu poate fi prezis. Observatia cea mai concludenta au pre­zentat-o Melzer si Baer, era vorba despre un bolnav sensibilizat clinic la benzocaina, sulfaguanidina si paraamino- benzil monoglicerol; testarea cutanata cu inca 20 de substante, chimic corelate a dat rezultate de 4 +, 3 + si 2 +. In cazul de mai sus, alergenul primar era benzocaina, toti ceilalti fiind secundari. Reiese usor insemna­tatea sensibilizarii incrucisate; expuneri, chiar pe o cale diferita, la aler­geni secundari cresc riscul sensibilizarii. Bolnavul sensibilizat la parafenildiamina sau benzocaina (topic) va prezenta reactii clinice si dupa administrare de sulfanilamida .

Mai sunt cunoscute sensibilizari incrucisate la neomicina-streptomicina, la compusii cu structura fenotiazinica si mai ales, la substantele cu nucleu penicilina (penicilina-cefalosporina). Posibilitatea sensibilizarii in­crucisate (formula chimica) trebuie avuta in vedere in toate cazurile in care reactiile alergice nu au o cauza bine explicabila sau au o mare per­sistenta.

Se admite in general ca exista o relatie intre doza, perioada de admi­nistrare, numarul tratamentelor si probabilitatea de sensibilizare, in sensul ca sensibilizarea ar fi direct proportionala cu dozele mari (sau foarte mari), cu durata prelungita si cu repetarea terapiei. Totusi, peni­cilina si insulina in doze mijlocii produc sensibilizari mai frecvente daca sunt administrate la intervale variate, decat daca sunt utilizate in doze mari, continuu; obisnuit dozele sensibilizante sunt foarte mici (nanograme pentru penicilina, micrograme pentru sedormid, miligrame pen­tru alte medicamente). Calea de administrare, exceptind cea cutanata pentru dermita de contact, nu pare a avea mare importanta pentru sen­sibilizarea medicamentoasa ; trebuie pastrata insa multa rezerva pentru administrarea in aerosoli a unor medicamente (penici­lina, de exemplu) si adaugarea solventilor (oleuri), aditivelor si emulsi- fiantelor care pot avea efect de adjuvant, sau unele medicamente topice.

Raspunsul imun la administrare de medicamente are o mare varia­tie; un mare numar de bolnavi, care au primit penicilina, au anticorpi anti-penicilina detectabili prin reactia de hemaglutinare (in principal IgM anticorpi); anticorpii IgG (prezenti si ei in reactia de hemaglutinare) au deseori rol protector, dar tot ei sunt responsabili de anemia hemolitica si de manifestarile alergice articulare, ganglionare si renale produse de penicilina.

Factorii ce tin de bolnav ar putea avea o importanta mai mare chiar decat medicamentul insusi. Alergia medicamentoasa poate aparea la toate varstele; s-a afirmat ca sensibilizarea este mai redusa la copii decat la adulti, dar Ackroyd citeaza trei statistici referitoare la antituberculoase, cloramfenicol si picryl, in care sensibilizarea este mai mare si mai se­vera la copii.

Au fost utilizate, pentru producerea sensibilizarii alergice experi­mentale, serumproteinele bolnavilor carora li se administrasera doze mari de sulfamida; rezultatele obtinute de Leftwich nu au fost confirmate.

Boala poate influenta incidenta alergiei medicamentoase, atunci cand afecteaza metabolismul si excretia medicamentelor, asa cum se intampla in insuficienta renala si hepatita cronica. S-a afirmat ca bolnavii cu astm bronsic, febra de fin si eczema infantila dezvolta mai frecvent alergia medicamentoasa; suntem si noi de parerea auto­rilor care cred ca afirmatia este adevarata pentru acele medicamente ce produc ele insele astm sau eczema, cum ar fi: aspirina, penicilina etc. De asemenea, consideram exacta afirmatia ca fotosensibilizarea la unele sulfamide este mai frecventa la subiectii re­cent vaccinati.

In ceea ce priveste incidenta crescuta a reactiilor alergice la bol­navii cu lupus eritematos diseminat, concluzia este greu de tras, intrucat acesti subiecti consuma mari cantitati de medicamente, ceea ce poate creste riscul sensibilizarii.

Sarcoidoza, unele boli virotice si hipogamaglobulinemia prezinta rar dermita de contact, dar sensibilizarea de tip imediat (urticarie, anafilaxie) este destul de frecventa in aceste boli.

in afara de relatiile dintre sensibilizare, medicament, bolnav si boala s-a incriminat si posibilitatea determinantului genetic in hipersensibilizarea alergica (experimental pe animale, cel putin pentru 4-dimetil-ami- noazobenzen, fenomenul este dovedit). Sensibilizarea medicamentoasa mai frecventa la atopici nu este inca complet dovedita.