manifestarile clinice ale alergiei

Inainte de a prezenta principalele aspecte clinice ale alergiei medicamentoase, consideram utila reamintirea unor criterii clinice care suge­reaza sau precizeaza diagnosticul.

in primul rand trebuie ca manifestarea sa nu semene cu cea pro­dusa de actiunea farmacologica a medicamentului, iar reactia sa repro­duca un sindrom clasic de alergie la antigeni macromoleculari de tip urticarie, anafilaxie, boala serului, astm, dermita etc. si sa fi aparut dupa minimum 5—6 zile de la expunerea prima la medicament. De Weck (97, 100) este de parere ca trebuie obligatoriu adaugate inca doua criterii si anume: reactia sa reapara prompt dupa administrarea medicamentului in doze mici si sa poata fi reprodusa (clinic sau experimental) prin me­dicamente cu structura chimica similara.

Manifestarile clinice difera, ca moment al aparitiei, dupa modul de administrare (per os, intravenos, ori sub forma de depozit) si in raport cu ulterioarele administrari. In marile sensibilizari, sindromul apare la cateva secunde sau putin timp dupa administrare. Pentru unele medica­mente, sindromul clinic e aproape totdeauna acelasi, in acest fel putand fi valoros pentru diagnostic (de exemplu, eritem fix dupa fenolftaleina). Reactiile alergice medicamentoase pot sa dispara dupa tratament (intre care excluderea medicamentului cauzal) in cateva zile, dar pot si sa se mentina saptamani, luni (uneori ani, daca medicamentul a fost admi­nistrat intermitent) si atunci diagnosticul este dificil, fara o anamneza extrem de amanuntit si oarecum cu caracter detectiv. Reactiile sistemice sau cutanate pot fi asociate, dar este bine ca totdeauna sa se ia in considerare intai sindromul major. Manifestarile clinice vor fi pre­zentate dupa datele proprii ale autorilor care au avut in observatie bol­navi cu aproape toate sindroamele clinice. Vor fi folosite, de asemenea, datele clinice prezentate de Ackroyd (2), De Swarte (92), de Weck (97) si altii.

Intrucat se afirma ca cele mai multe manifestari clinice postmedicamentoase sunt cele dermatologice, vom incepe cu ele.

Reactii cutanate

Pruritul apare dupa administrarea multor medicamente; deseori el precede alte reactii cutanate sau pe cele sistemice, mai ales dupa sulfamide, saruri de aur.

Urticaria apare frecvent singura, sau in cadrul unui sindrom, tip boala serului, dupa: penicilina, aspirina, seruri si vaccinuri terapeutice, polen, salicilati etc. In general dispare in cateva zile, dar poate persista si multe luni. Deseori dupa disparitia medicamentului cauzal, ramane urticaria de presiune.

Eruptiile exantematice (maculare, morbiliforme sau macropapulare), apar pe brate, antebrate si picioare, dar pot predomina pe trunchi sau sa fie generalizate. Au o culoare violacee sau cianotica. Eruptiile exantematice au cea mai mare incidenta intre reactiile postmedieamentoase. daca medicatia se mentine, poate aparea dermita exfoliativa. Obis­nuit ele apar dupa pirazolon, sulfonamide, barbiturice si mai rar dupa penicilina, dar foarte frecvent dupa ampicilina.

Bulele apar mai frecvent dupa administrarea de ioduri si bro­muri.

Dermita exfoliativa trebuie diagnosticata numai cand eritemul este generalizat si persistent, in asociere cu edemul si exfolierea (exfolierea singura poate aparea si dupa exantem). Se insoteste de febra si poate fi foarte grava (mai ales la batrani), din cauza marii pierderi de proteine si lichide. De obicei apare brusc, dar se poate dezvolta si gra­dat. Atunci cand este severa poarta denumirea de necroliza epidermiala Lyell, considerata pana de curand ca avand o patogenia alergica. Dermita exfoliativa este cauzata de administrarea sulfonamidelor, metalelor, barbituricelor etc.

Eritemul multiform se manifesta cu: papule si placi dure, rosiatic-edematoase, adesea ca o bula centrala, simetric pe extensorii extre­mitatilor (Ackroyd — 2); se adauga febra si uneori dureri articulare sau abdominale. O varietate severa este sindromul Stevens-Johnson, cu manifestari la ochi, gura si organele genitale. Eritemul multiform apare dupa barbiturice, pirazolon, sulfonamide si, probabil, iod, brom.

Eruptiile fixe apar in acelasi loc (sau locuri) ca placa rosie - bruna, edematoasa sau buloasa, cu pigmentari persistente, rareori febra (Welsh — 105); apar dupa fenolftaleina, fenazina, barbiturati, sulfonamide.

Eczema si fotosensibilizarea apar pe fata, brate, antebrate, pi­cioare si pe gat; ele sunt eritematoase, edematoase, dar si eczematoase (papuloveziculare), sau chiar cu aspect de lichen plan (Baer, Harber) (citati de 92). Fotosensibilizarea apare la expunerea la raze solare, dar si la ultraviolete artificiale. Mecanismul de actiune poate fi fototoxic si fotoalergic, primul manifestandu-se chiar la prima expunere.

 Medicamentele din grupa aromaticelor (greutate moleculara intre 200 si 500), dupa absorbtia unui foton de energie (U.V. 2 800—4 000 A), intra in stare de fotoactivare, transferand energia celulelor adiacente si ducand la mare incalzire (prin formare de peroxizi). O parte din popula­tie pare a fi genetic susceptibila la fotoalergie. In absenta razelor so­lare, medicamentele ce induc efect fotoalergie si toxic, produc der­mita de contact (Baer). Tipul de alergie este tardiv si exista o sensibili­zare incrucisata intre diferite medicamente.

 Eruptii purpurice

Purpura netrombopenica, raportata de Ackroyd (1, 2) dupa bromoacetil carbamid, deseori cu patch-test pozitiv; dermita pruriginoasa insoteste hemoragiile noi pe piele, care sunt de aparitie recenta, pe un fond de depozite de hemosiderina („piele tarcata“). Purpura persista saptamani sau luni de zile, dupa excluderea medicamentului, ceea ce pune sub semnul indoielii mecanismul imun. Ea apare si dupa saruri de aur, barbiturice, chinina.

Purpura trombocitopenia a fost descrisa si studiata de Ackroyd (1) dupa sedormid (alil-isopropil-acetil carbamid); au mai fost descrise cazuri dupa: chinidina (2 cazuri si in I.M.I.), chinina, sulfonamide, anta- zolin si clorotiazina, fenilbutazona, meprobamat.

   Alte manifestari hematologice de alergie medicamentoasa sunt:

Anemia hemolitica, observata dupa fenacetina, acid paraamino- salicilic, chinidina, mezantoin, penicilina, metildopa, acetofenetidina, antazolina, dipirina (Dacie — 20; Dausset si colab. — 21); -Agranulocitoza dupa aminopirina, pirazolon, fenotiazina, cloram- fenicol, antitiroidiene, tiouracil (Huguley — 37; Moeschlin — 52);

Anemia aplastica dupa cloramfenicol (mai probabil prin efectul asupra metabolismului maduvei osoase, decat prin mecanism imun), sul­fonamide, fenilbutazona, anticonvulsivante.

Marea majoritate a sindroamelor incadrate in discraziile sanguine postmedicamentoase prin mecanism imun sunt mai curand atribuite aces­tor cauze, decat dovedite; fac exceptie, dupa opinia noastra, purpura trombopenica dupa sedormid si anemia hemolitica (dupa toate medica­mentele).

 Reactii sistemice

Socul anafilactic (sau sindromul de tip soc anafilactic), aparut la secunde sau minute dupa administrarea unor medicamente, se mani­festa prin: dispnee, cianoza sau paloare plus cianoza, colaps acut cardiovascular si pierderea cunostintei. Daca bolnavul rezista cateva minute, pot aparea un eritem sau urticarie generalizata si chiar astm bronsic. De Weck (99) mentioneaza si unele manifestari ca: vertije, stare de rau, pe care le incadreaza in socul anafilactic minor si tranzitoriu. In con­trast cu sindromul minor, socul anafilactic major se poate termina prin deces, daca nu se intervine rapid si masiv.

Penicilina, anestezicele locale, substantele iodate organice de con­trast, ferodextranul, streptomicina, vitamina B12 si dehidrocolatul de Na au fost cel mai adesea incriminate in aparitia socului anafilactic. Sindromul de tip soc anafilactic ar putea fi provocat, in cazul penicilinei, si de mecanisme neimune: embolii ale procainei in vasele sistemului ner­vos central sau microembolii de cristale de penicilina in alte vase importante pentru circulatie.

Reamintim de asemenea asa-numita anafilaxie prin agregare, care a fost descrisa in cursul administrarii de gamaglobuline (Ellis-24; Richerson-75; Sheman-86). Gamaglobulinele pot fi agregate, pot fixa complementul si apoi, liberand histamina, provoaca sindromul de soc anafilactic. Se discuta de asemenea despre reactii anafilactoide, mai ales dupa administrarea de substante radioopace, produse nu prin reactie anafilactica propriu-zisa, ci prin liberarea directa de histamina (sau de substante asemanatoare) prin actiune directa asupra mastocitelor.

Consideram de asemenea util a atrage atentia asupra sidromului de soc anafilactic dupa testare cutanata cu medicamente (nu numai penicilina) si dupa tratamente hiposensibilizante (de exemplu, polen).

Boala serului sau sindrom tip boala serului se manifesta prin febra, dureri articulare si urticarie. Reamintim ca urticaria poate apa­rea si singura sau insotita de edemul angioneurotic. Incubatia este de 5—14 zile, de la prima administrare. Penicilina, serurile imune si vacci­narile terapeutice, streptomicina, sulfonamidele, tiouracilul, substantele radioopace pentru colecistografie etc. sunt cel mai des incriminate.

Astmul bronsic, singur sau asociat cu urticaria, poate aparea dupa penicilina, aspirina; deseori este vorba despre bolnavi care suferi­sera anterior de astm bronsic.

Febra medicamentoasa poate aparea singura sau intovarasind alte sindroame, dupa sulfamide, antibiotice, antitiroidiene de sinteza, acid paraaminosalicilic, diuretice mercuriale. Nu este inca precizat daca febra medicamentoasa este un sindrom de tip imediat sau de tip tardiv.

Alte manifestari

Vasculitele (si alte tulburari ale tesutului conjunctiv). Nu ne vom opri asupra modificarilor vasculare medii, manifestate prin infil­trate celulare moderate si uneori necroza acuta (de mica intindere) in vasele mici, care pot fi intalnite in boala serului sau in febra medica­mentoasa, ci asupra leziunilor severe vasculare, care apar in mai multe organe si care se manifesta clinic prin febra, artralgii si edem, petesii, proteinurie si hematurie (uneori pana la insuficienta renala), arterita coronara si chiar hemoragii gastrointestinale. Astfel de leziuni vasculare au fost presupuse ca fiind cauzate de sensibilizarea la penicilina, pira­zolon, tiouracil, hidralazina, sulfonamide; mecanismul imun alergic nu este destul de clar, dar nu poate fi exclus din etiopatogenia unor poli- arterite. Argumentul principal pare a fi totusi reaparitia sindromului dupa readministrarea medicamentului.

Leziuni renale pot fi produse de sulfonamide prin sensibilizare (deosebit de leziunile prin precipitarea cristalelor in tubi renali). Au fost descrise necroze tubulare la bolnavi cu anemie hemolitica imuno- medicamentoasa (chinina, fenacetina, acid paraaminosalicilic). De ase­menea au fost prezentate cazuri de nefrita acuta interstitiala dupa admi­nistrare de polimixina si de necroza acuta tubulara, dupa meticilina.

Leziunile hepatice importante sunt cele prin obstructie biliara intrahepatica (tipul colestatic); ele sunt datorite clorpromazinei, tioura- cilului, sulfonamidelor, metiltestosteronului si acidului paraaminosalici­lic. Leziuni hepatice propriu-zise sunt observate, in mica masura, dupa aceste medicamente; leziunile hepatice severe se intalnesc dupa admi­nistrare de sulfonamide, derivati de indandion si alfa-metildopa si se accentueaza odata cu cresterea dozei totale de medicament.

Limfadenopatia giganta stimuleaza limfomul malign si poate apa­rea dupa fenitoina s.a., insotita de febra, eruptii cutanate, uneori hepa- tosplenomegalie; ea retrocedeaza rapid dupa intreruperea medicamen­tului.

Miocardita, coronarita, pericardita au fost suspectate ca fiind cauzate de sensibilizare medicamentoasa, dar mecanismul imun nu este clar (Schuleri si colab).

Leziunile pulmonare datorite sensibilizarii medicamentoase au fost considerate pana de curand numai cele datorite aspirinei, in cadrul triadei astmatice. Ulterior au fost descrise sensibilizari pulmonare la bolnavi la care s-a administrat nitrofurantoin, indometacin  si pulbere de retrohipofiza.

7.Sindroamele ce seamana cu LED (sistemic) sunt discutate de mi­nimum 20 de ani. Harpey (36) sistematizeaza, intr-unstudiu de sinteza, grupurile de medicamente care induc sindromul:

antibacteriene si antifungice: griseofulvina, izoniazida, P.A.S., streptomicina, penicilina, tetraciclina, sulfonamidele;

anticonvulsivante: carbamazepina, mefentoin, fenitoin, primidon, troxidon etc.;

antitiroidiene: metiltiouracil si propiltiouracil;

antihipertensive: hidralazina, metildopa, rezerpina, guanoxanul;

diverse: clorpromazina, D-penicilamina, metisergid, fenilbutazona si contraceptive (per os).

Raftery si Denman adauga acestora: practololul (antiaritmic) pe langa procainamida, care era cunoscuta.

Unele medicamente ca: hidralazina, procainamida, difenilhidantoina, izoniazida, clorpromazina, D-penicilamina produc un numar relativ mare de cazuri de L.E.D. (sistemic) cu anticorpi antinucleari prezenti, iar al­tele sunt incriminate mai rar si, in plus, nu se evidentiaza anticorpi anti­nucleari.

Leziunile sunt reversibile in saptamani sau luni, pentru cele mai multe cazuri, daca medicatia s-a intrerupt la timp.