mediatorii chimici alergici

Unirea antigenului cu anticorpul constituie doar o prima veriga dintr-un lant de procese ce duc la expresia clinica a reactiilor alergice. Aceasta prima veriga, dealtfel singura specifica, declanseaza o serie de modificari biochimice care duc, intre altele, la liberarea in tesuturi si umori a unor substante biologic active, denumite in mod curent, prin analogie cu mediatorii chimici din sistemul nervos, mediatori alergici. Cu toate ca exista controverse privind rolul acestor substante in produ­cerea fenomenelor alergice, se poate totusi afirma ca mediatorii alergici constituie o componenta importanta, desi poate nu totdeauna decisiva, in patogenia oricarei reactii alergice. Unii dintre acesti agenti chimici histamina, acetilcolina, serotonina, potasiul sunt constituenti nor­mali ai tesuturilor si se gasesc depozitati sub forma inactiva in anumite celule (histamina, serotonina) sau in toate celulele (potasiul). Alti media­tori alergici, cum sunt bradikinina, anafilatoxina si SRS-A (slow reac- ting substance of anaphylaxis) provin din precursori inactivi sub actiu­nea unor enzime activate de reactia antigen-anticorp. 

Cu toate ca asemenea mediatori chimici participa foarte probabil la producerea tuturor tipurilor de reactii alergice, o contributie impor­tanta a lor a fost demonstrata deocamdata cu certitudine doar de reactiile alergice de tip anafilactic sau atopic, in care liberarea sau formarea lor se produc relativ exploziv. Participarea unuia sau a altuia dintre media­tori la producerea reactiilor alergice se sprijina in general pe patru grupe de argumente experimentale: 

-similitudinea dintre simptomele si fenomenele fiziopatologice alergice, pe de-o parte, si efectele farmacologice ale substantei respective, pe de alta parte; 

-prezenta unor cantitati importante de mediator sau de precursor in tesuturile organismului si liberarea lui in decursul reactiilor alergice; 

  -suprimarea sau atenuarea reactiilor alergice de catre antagonistii farmacologici ai mediatorului respectiv; 

  -atenuarea reactiilor alergice in urma scaderii, prin diverse trata­mente, a cantitatii de mediator sau de precursor din tesuturi. 

Histamina.

Histamina este mediatorul alergic cel mai mult studiat si al carui rol in patogenia reactiilor alergice a fost destul de bine sta­bilit. Un numar impresionant de cercetari consacrate ro­lului histaminei in producerea reactiilor alergice au fost trecute in re­vista intr-o monografie recenta. In mod foarte rezumativ, se poate afirma ca liberarea de histamina este un fenomen care insoteste in mod constant reactiile anafilactice la animale si om. Tinand seama de can­titatile de histamina liberate in cursul reactiilor anafilactice si de reactivitatea tesuturilor majoritatii animalelor si ale omului fata de aceasta substanta, se poate considera ca la cobai, caine, iepure si om histamina reprezinta un agent care contribuie la producerea modificarilor fiziopatologice din reactiile alergice in general si in cele anafilactice in par­ticular. Majoritatea fenomenelor alergice, inclusiv socul anafilactic la caine si iepure, nu sunt influentate intr-o masura apreciabila de tratamen­tul cu antihistaminice sau de scaderea cantitatii de histamina din tesuturi prin tratamentul eu substante histamo-liberatoare. Luate in ansamblu, datele experimentale existente arata ca, in afara de moartea supraacuta din socul anafilactic la cobai, histamina nu constituie mediatorul princi­pal al reactiilor anafilactice. Efectul antialergic exercitat de substantele antihistaminice, mai ales cand sunt utilizate in doze mari, nu trebuie atribuit exclusiv actiunii antihistaminice propriu-zise. De asemenea, nici efectul antialergic obtinut cu unele substante histamino-liberatoare nu tre­buie considerat ca fiind datorat in primul rand scaderii cantitatii de hista­mina tisulara. Substantele antihistaminice, ca si cele histamino-liberatoare, isi exercita influenta favorabil asupra reactiilor alergice nu numai prin antagonizarea efectelor histaminei, respectiv prin scaderea canti­tatii ei in tesuturi, ci si prin interferarea reactiilor enzimatice care con­duc la liberarea altor mediatori alergici nehistaminici sau prin contra­cararea efectelor acestora.

Acetilcolina.

Desi o serie de date experimentale arata ca acetilcolina se libereaza in timpul socului anafilactic cel putin din unele organe si la unele specii animale, cantitatile de acetilcolina puse in evidenta in toate situatiile sunt mult prea mici pentru ca, tinand seama de ritmul extrem de rapid cu care este inactivata de catre colinesteraza, sa poata exercita efecte farmacologice de mare amploare. Aceste date constituie totusi un temei pentru inglobarea acetilcolinei in randul mediatorilor anafilactici, avand probabil o pondere mai mare in generarea unor efecte anafilactice localizate la nivelul unor anumite structuri, decat in producerea reactiilor generale.

Serotonina. Date experimentale arata ca, desi in cursul reactiilor anafilactice se produce o liberare importanta de serotonina din plachete si din mastocite la multe specii animale, rolul acestei amine in patogenia reactiilor alergice este insignifiant la om si la animalele de laborator, cu exceptia soarecelui, pentru care serotonina constituie foarte probabil mediatorul major al reactiilor alergice de tip imediat.

Bradikinina. Dotata cu actiuni puternice bronhoconstrictoare, vasodilatatoare si de crestere a permeabilitatii vasculare, bradikinina este insa extrem de repede inactivata in organism de polipeptidazele din sange si tesuturi. De aceea, chiar in socul anafilactic la iepure, unde s-a evidentiat in mod constant prezenta bradikininei in sange, concentratiile atinse sunt foarte mici, de ordinul nanogramelor/ml. Faptul ca aspirina si fenilbutazona antagonizeaza hipotensiunea si tulburarile de permeabilitate vasculara provocate de bradikinina, precum si unele reactii anafilactice la iepure si cobai, nu constituie nici el un argument decisiv pentru un rol major al bradikininei in pa­tologia reactiilor alergice, deoarece asemenea efecte sunt obtinute numai cu doze subtoxice de derivati salicilati sau pirazolonici, doze ce inhiba foarte probabil mecanismele enzimatice ce conditioneaza liberarea de histamina, SRS-A, precum si de alti mediatori alergici.

SRS-A. SRS-A este denumirea data unui factor (sau factori) ce pro­voaca o contractie caracteristica (cu perioada de latenta de peste 10—15 secunde, instalare lenta si mult mai rezistenta la spalare decat cea histaminica) a musculaturii bronhiilor de cobai si om, precum si a ileonului de cobai si care apare la adaugarea antigenului specific in lichidul de per­fuzie a plamanilor de cobai sau in lichidul de incubare a feliilor de plamani de cobai sensibilizati sau de la indivizi astmatici. Fiind rezistent la antihistaminice, SRS-A poate fi dozat biologic pe ileonul de cobai tratat cu antihistaminice. O proprietate remarcabila a SRS-A o constituie potentarea raspunsului ileonului de cobai la actiunea histaminei. Musculatura bronsica umana este cu mult mai sensibila la ac­tiunea SRS-A decat musculatura bronhiilor de cobai, pisica, iepure si caine, fapt ce arata ca acest factor poate sa aiba o importanta deosebita in patogenia astmului bronsic alergic uman. Existenta unui para­lelism strans intre liberarea de histamina si de SRS-A sprijina ideea ca cele doua substante au origine comuna, in mastocite. Spre deosebire insa de histamina, care este eliberata din depozite intracelulare preexistente, SRS-A se formeaza ca rezultat al desfasurarii reac­tiei antigen-anticorp la nivelul membranei celulare mastocitare, prin scin­darea enzimatica a unor componente lipoproteice ale acesteia.

Potasiul. Cresterea kaliemiei in timpul socului anafilactic con­tribuie probabil la modificarile electrocardiografice notate in aceasta si­tuatie si ar putea explica sfarsitul fatal al unor reactii anafilac­tice.

Factorul eozinofilotactic. Paralel cu liberarea de histamina si SRS-A, mastocitele si bazofilele sensibilizate libereaza, la contactul cu antigenul specific, un factor ce atrage in mod specific eozinofilele, denumit factor eozinofilotactic sau prescurtat ECF-A . Ca si histamina, el se gaseste preformat si depozitat in granulele din mastocite si bazofile, de unde este liberat in conditii similare. Deoarece eozinofilele sunt singurele elemente sanguine ce contin o enzima — arilsulfataza — capabila sa distruga SRS-A, liberarea de ECF-A poate explica eozinofilia din bolile alergice si prezenta acestor celule in numar mare la nivelul tesutului de soc si ar putea avea un rol protector in reactiile alergice de tip ime­diat.

Factorul activator al plachetelor. Bazofilele de iepure si de om, ca si fragmentele de plaman de iepure sensibilizate libereaza, la contactul cu antigenul specific, un factor ce provoaca libe­rarea de serotonina din plachetele normale de iepure, diferit de factorul cu actiune similara rezultat din activarea complementului.

Prostaglandinele. Factorul ce contracta aorta de iepure. Prostaglandinele sunt liberate si in cursul anafilaxiei pe plamani de cobai sau de om in vitro. Lichidul de anafilaxie pe plamani in vitro contine de asemenea un factor ce stimuleaza aorta de iepure, factor ce pare a fi un produs intermediar al reactiilor de sinteza a prostaglandinelor. Endoperoxidul ciclic al prostaglandinelor a manifestat o actiune biologica si o stabilitate similare cu cele ale| factorului ce contracta aorta de iepure. Deoarece prostaglandinele exogene inhiba liberarea anafilactica de hista­mina si SRS-A, liberarea lor in cursul reactiilor anafilactice ar putea constitui un mecanism de atenuare a intensitatii acestor reactii.

Originea celulara a mediatorilor anafilactici. Mastocitele tisulare si granulocitele bazofile constituie, la om si la numeroase specii animale, depozitul principal de histamina si sursa de SRS-A si de ECF-A. Aceste celule poseda pe membrana receptori speciali pentru IgE si pentru anti­corpii anafilactizanti din unele subclase de IgG. Formarea, in urma interactiunii cu antigenul specific, a unei punti intre doua molecule de anticorp fixate pe membrana mastocitului constituie primum movens' al reactiei anafilactice, ce duce la liberarea in mediul extracelular a his- taminei, SRS-A si a celorlalti mediatori de origine mastocitara.

Mecanisme enzimatice in liberarea mediatorilor anafilactici. Desi cu­nostintele actuale nu permit sa se disjunga categoric contributia modifi­carilor biofizice si a factorilor enzimatici in procesul liberarii mediatorilor alergici, exista multe indicatii ca el este conditionat de participarea unor sisteme enzimatice intracelulare, dependente de pre­zenta ionilor de calciu, de temperatura, de pH si de compozitia ionica a mediului. Liberarea de histamina din leucocitele umane sensibilizate, ca si din fragmente de plamani de om sensibilizate cu anticorpi IgE a putut fi disociata in doua etape distincte, cea initiala fiind dependenta de antigen si independenta de ionii de calciu, pe cand cea de-a doua depinzand de prezenta ionilor de calciu. Desi lipsesc deocamdata dovezi directe, o serie de date experimentale sprijina ideea ca o enzima cu actiune chimotripsinica si fosfolipaza A de pe membrana celulara ar fi activate de reactia antigen-anticorp.

Rolul AMP-ului ciclic (AMPc) in liberarea mediatorilor alergici. Li­berarea histaminei si a celorlalti mediatori anafilactici de origine masto­citara a fost considerata pana de curand ca rezultat al unui proces de citoliza provocata de alterarea grava a membranei celulare, in urma des­fasurarii la nivelul ei a reactiei antigen-anticorp. Date experimentale acumulate in ultimii ani au infirmat acest punct de vedere si au funda­mentat ideea ca unirea antigenului cu anticorpii fixati pe membrana mastocitelor si bazofilelor reprezinta un stimul pentru declansarea se­cretiei active de granule intracelulare incarcate cu substante biologic active. Rolul modulator jucat de AMPc asupra liberarii anafilactice de histamina constituie un argument important in sprijinul acestui punct de vedere. S-a aratat astfel ca, la fel ca si in cazul altor procese secretorii, agentii capabili sa creasca nivelul AMPc din tesuturi, fie prin sti­mularea adenilciclazei, cum sunt agentii i(3-adrenergici, fie prin in­hibitia fosfodiesterazei, cum este aminofilina, inhiba liberarea imunologica de histamina, SRS-A si de ECF-A din leucocite sau fragmente de plamani de om sensibilizate cu anticorpi IgE.

Anafilatoxinele si factorii leucotactici derivati din complement. Mai multe polipeptide biologic active au fost identificate printre produsii de degradare a unor factori ai C, degradare ce urmeaza foarte rapid proce­sului activarii sale. Doua astfel de polipeptide—una rezultata din C3 si denumita C3a si alta rezultata din C5 si denumita C5a — au actiuni biologice identice cu cele ale anafilatoxinei clasice, adica maresc permea­bilitatea capilara, contracta musculatura neteda si libereaza histamina din tesuturi. Alte doua polipeptide, rezultind de aseme­nea din dezintegrarea lui C3 si C5, manifesta activitate chimotactica pen­tru neutrofile. Aceste polipeptide biologic active mediaza probabil fenomenele inflamatorii din reactiile alergice de tip Arthus si boala se­rului, cauzate de anticorpi capabili sa activeze C.

Limfokinele. Prin analogie cu mediatorii chimici ai reactiilor aler­gice de tip imediat, s-a presupus inca de multa vreme ca fenomenele fiziopatologice ce caracterizeaza reactiile alergice de tip intarziat ar fi mediate de substante biologic active, liberate in urma interactiunii dintre antigenul specific si celulele sensibilizate. In ultimii ani au fost descrisi o serie de factori biologic activi liberati din limfocitele sensibilizate in prezenta antigenului specific. Termenul de limfokine a fost conceput pen­tru denumirea generica a acestor factori. Principalele actiuni biolo­gice ale limfokinelor sunt urmatoarele:

-stimuleaza sinteza de ADN si ARN de catre limfocitele normale, mitoza si transformarea lor blastica (factor mitogen);

-injectate intradermic, produc o inflamatie asemanatoare cu cea produsa de tuberculina (factor inflamator);

-provoaca alterari de tip citotoxic ale fibroblastilor sau ale celu­lelor din culturi (factor catotoxic);

-inhiba mobilitatea macrofagelor (factor de inhibitie a migrarii macrofagelor);

-faciliteaza trecerea celulelor mononucleare prin membrane mi- lipor (factor chemotactic);

-potenteaza capacitatea fagocitara a macrofagelor (factor macro-fagoactivator);

-provoaca aglutinarea suspensiilor de macrofage (factor macrofa- goaglutinant);

-sensibilizeaza in vitro limfocitele normale fata de antigenul spe­cific respectiv (factor de transfer al hipersensibilitatii celulare).

Deoarece evidentierea acestor efecte ale limfokinelor s-a facut cu supernatante brute sau numai partial purificate, este prematur sa se con­sidere ca fiecare din efectele enumerate este produs de o anumita lim- fokina bine determinata chimic. Este foarte probabil ca diversii factori din acest grup sa posede, intr-omasura variabila, mai multe din aceste actiuni. In ceea ce priveste semnificatia lor fiziopatologica, factorul mi­togen ar putea explica mecanismul prin care un numar mic de limfocite sensibilizate recruteaza un numar mult mai mare de celule nesensibiliza­te, pentru a participa la raspunsul imun. Factorul inflamator si cel che­motactic contribuie la mobilizarea celulelor limfomonocitare la locul de patrundere a antigenului. Factorul citotoxic, a carui functie biologica pri­mara o constituie probabil alterarea microorganismelor patogene inva­datoare, explica alterarile celulare, mergand pana la necroza, ce insotesc reactiile alergice de tip intarziat atunci cand intensitatea lor este mare.