patogenia si diagnosticul reactiilor alergice la medicamente

PATOGENIA REACTIILOR ALERGICE LA MEDICAMENTE

Reactiile alergice se incadreaza, din punct de vedere imunoclinic, in cele 4 tipuri propuse de Gell si Coombs adica in tipurile I, II, III si IV, cu observatia ca un singur medicament - de exemplu, penicilina- poate produce toate tipurile, mai rar la acelasi subiect si mai frecvent la subiecti diferiti.

In analiza mecanismului molecular al variatelor tipuri de reactii la medicamente s-au facut progrese importante, plecand de la studiul alergenului penicilina si de la cercetarile experimentale pe animale.

Reactia anafilactica la medicamente. Astmul bronsic si urticaria se incadreaza in tipul I — anafilaxie si atopie. Se accepta astazi ca reactia anafilactica (la penicilina) se datoreste combinatiei din­tre anticorpii cutansensibilizanti (reagine, imunoglobuline E), legati ferm pe suprafata mastocitelor si granulocitelor bazofile si antigenul respectiv (penicilina); dupa combinarea cu antigenul se ajunge (prin unele inter­ventii enzimatice) la liberarea de histamina. Reactia anafilactica se produce numai daca s-au unit (cu molecula de anticorpi) cel putin doi determinanti antigenici; este, deci, obligatoriu ca antigenul sa fie di- sau polivalent. La testarea cutanata cu antigenul respectiv apare papula si eritemul (atentie la dilutia de alergen); anafilaxia cutana pasiva (P.C.A.) poate fi produsa la cobai, aici intervenind insa anticorpi de tip IgG. Reactia Prausnitz-Kustner poate fi produsa, dupa tehnica obis nuita, la om, dar din cauza transmiterii hepatitei este nepracticabila. Astmul bronsic si urticaria sunt produse prin acelasi mecanism.

Se pun doua intrebari: prima se refera la faptul ca alergia medica­mentoasa pare a fi mai frecventa la persoanele atopice; ar fi logic sa fie asa, dar statistic dat fiind variatiile de la autor la autor, nu se poate trage inca o concluzie. A doua intrebare este aceea daca alergenul medi camentos (penicilina) nu poate lorma, in ser, complexe antigen-anticorp citotoxice si, in acest fel, sa produca reactii de tip II sau III. Clinic observatia se verifica dar nu avem inca suficiente date imunologice si experimentale. In plus, este cunoscut faptul ca nu orice medi­cament poseda, in vivo, reactivitate mare pen­tru a duce la anafilaxie locala sau sistemica (asa cum este cloramina T sau anhidrida ita­lica); penicilina, cu mica afinitate pentru pro­teine in vitro, produce insa un numar mare de reactii de sensibilizare, probabil pentru ca in solutie poate forma dimeri sau polimeri si inca prin aceea ca se poate produce „o contaminare“ cu proteine sau polizaharide (Batchelor-10) sensibilizante prin formarea conjugatelor poliva­lente. Aceste ultime aspecte nu sunt inca su­ficient de bine explicate.

Pentru diagnosticul alergiei de tip I au fost utilizate un numar mare de metode de laborator, din care retinem: testul de hemaglutinare pasiva, degranularea bazofilelor in vitro si testul P.K.

Hemaglutinarea pasiva reprezinta un test imunologic al sensibilizarii, nu si un test de diagnostic clinic (modificarea principala imunoglobulinica tine de IgM si cea secundara de IgG). Se considera ca IgG crescute sunt de bun augur, mai bun decat atunci cand sunt crescute numai IgM. Degranularea bazofile­lor in vitro si li­berarea histaminei in vitro, dupa adaugarea de antigen, au fost mult utilizate in urma cu 3—10 ani. Ambele sunt mai dificil de realizat decat se parea si nu pot fi efectuate decat in laboratoare de inalta specialitate.

Faptul ca pentru unii bolnavi (atopici in principal) determinarea IgE ar putea sa fie de mare folos pentru diagnostic, nu a fost confirmat intrucat IgE este in principal legata de mastocit. Utilizand testul R.A.S.T. s-au aratat ca IgE sunt crescute in 33% din ca­zurile cu reactie de tip I si la 24% la cele din tipul II. Intr-un studiu imunologic detaliat la un bolnav sensibilizat la amido pirina (sindrom „tip soc anafilactic“), arata ca, daca se injecta serul bol­navului in pielea unui subiect sanatos (reactie P.K.), la locul injectiei aparea o papula, in cazul ca se administra medicamentul per os, sau in injectie. Daca se injecta medicamentul la locul papulei, nu se observa nici o reactie (nici chiar daca se adauga un exces de medicament in vitro); daca se injecta mixtura dializata contra ser si receptorul primea subsecvent medicamentul, papula aparea. Medicamentul se poate com­bina cu unele componente ale serului, dar unirea este labila.

Tipul de reactie cutanata. Dermita de contact (tip IV) a fost relativ bine studiata. Dupa administrarea „topica“ a medicamentului, se produce acumulare celulara in doua stadii: mai intai limfocitele specifice si apoi infiltratul important de celule inflamatorii nespecifice. Partea neexpli­cata a experientei consta in aceea ca dermita de contact poate fi repro­dusa si prin administrarea per os, ori intravenos a medicamentului; experienta a ridicat intrebarea daca exantemul generalizat nu este ex­presia unor reactii locale tardive sau a unor leziuni nespecifice infla­matorii prin liberarea unor agenti toxici.

Doua sindroame cutanate pun de asemenea probleme interesante imunologice: eruptia fixa si febra medicamentoasa. Febra medicamen­toasa a fost studiata la un bolnav, dupa admi­nistrare de streptomicina. In timpul febrei s-a extras o cantitate de sange pastrata in dextroza si citrat, apoi centrifugata, iar supernatantul, la 40°, a fost injectat dupa 4 zile (bolnavul fiind afebril), fara sa reapara febra, ceea ce insemneaza ca plasma respectiva nu continea factorul pirogen. In cazul eruptiei fixe, experientele pareau a da rezultate dife­rite (conflictuale). In 1933, s-a facut o dubla grefa de piele (profunda) la un bolnav cu eruptie fixa la fenolftaleina, transplantind piele sanatoasa la locul anterior afectat si pielea din acel loc intr-osuprafata normala.

Dupa 7 saptamani (vindecarea grefonului) s-a readministrat medicamentul si leziunea a aparut numai in „aria anterior afectata“. Alti autori nu au putut reproduce experienta, poate fiindca lucrau cu grefon superficial sau pe alte eruptii fixe (antipirina, arsfenamina). Concluzia celor mai multi cercetatori este ca in eruptia fixa sunt afectate in principal vasele profunde ale dermului (re­producerea a fost facuta cu aprobarbital si a fost urmata de examen histologic amanuntit) si ca experientele utile trebuie facute cu grefe profunde.

Discraziile sanguine (modificari hematologice). In purpura trombocitopenica se pune deseori in evidenta un factor aglutinant antiplachetar care actioneaza, in prezenta complementului si a medicamentului; fac­torul se gaseste in grupul gamaglobulinelor, iar antigenul este consti­tuit de membrana plachetara plus medicament, intrucat placheta nu e aglutinata decat in prezenta medicamentului (altfel, membrana plache­tara ar deveni autoantigenica). Daca plachetele aglutinate sunt dializate contra ser fiziologic, ele se separa, ceea ce dovedeste ca medicamentul actioneaza ca o legatura intre plachete si anticorpi, cu alte cuvinte ca este vorba despre un complex antigenic. Mecanismul descris a fost pus in evidenta in purpura trombocitopenica, aparuta dupa sedormid. In cazul purpurei trombocitopenice prin antazolina se ajunge nu la aglutinarea plachetelor, ci la formarea de precipitate imu­ne. Leziunile capilare tin probabil de un alt mecanism si anume de com­binarea antigenului cu celulele endoteliale capilare, desi nu s-a dovedit o actiune a anticorpilor pe membrana celulei endoteliale capilare.

Mecanismul despre care am vorbit este adevarat doar la bolnavii sensibilizati si explicatia de ce marea majoritate a subiectilor carora li se administreaza medicamente nu prezinta nici o tulburare consta pro­babil in faptul ca medicamentul este un antigen slab si ca nu actioneaza decat acolo unde a produs sensibilizarea.

In anemia hemolitica (prin penicilina, chinidina) mecanismul pare a fi acelasi (antigenul este format din medicament si membrana globulului rosu, in prezenta anticorpilor fixati de membrana si a complemen­tului); in anemia hemolitica prin alfa-metildopa anticorpul insa pare a actiona direct pe eritrocitele bolnavului, asa cum se intampla in bolile autoimune.

In agranulocitoza se stie doar ca se ajunge la aglutinarea leucocitelor normale si ca doar uneori s-a pus in evidenta un anticorp seric, prin transfer pasiv (ca in cazul agranulocitozei prin aminopirina si sulfonamide).

Reactiile de tip L.E.D.

Clinic, leziunile seamana cu lupusul eritematos diseminat cu diferenta ca (30% din manifestarile prin procainamida sunt cele pleuropulmonare), leziunile renale sunt, in general, in­constante. Testele pentru sifilis si febra tifoida sunt pozitive, ca si in lupusul eritematos diseminat; sunt prezenti anticorpii antinucleoproteine si cei fata de ADN denaturat prin caldura, dar anticorpii fata de ADN nativ apar foarte rar. In lupusul indus de hidralazina, anti­corpii fata de ADN nativ sunt prezenti. Complementul este normal in lupusul indus, care prezinta leziuni renale.

Anticorpii mai sus descrisi au fost gasiti uneori si la subiecti fara nici o leziune si in tuberculoza pulmonara. Se pune intrebarea daca anticorpii respectivi au vreun rol patogenic sau nu. Ne gasim, oare, in fata unor bolnavi cu L.E. anterior, care s-a manifestat numai in prezenta medicamen­tului respectiv (la hidantoina pare a fi dovedit) sau exista o relatie cu de­terminantii genetici? Este posibil ca medicamentul sa interfereze direct cu metabolismul colagenului (hidralazina, izoniazida, d-penicilina), sa mo­difice antigenicitatea nucleoproteinelor sau poate sa actioneze ca o haptena, cum este cazul d-penicilaminei, ce se poate combina cu proteinele dermice (ca antigen) si sa actioneze prin tratament cu raze ultraviolete. Ipoteza ca medicamentul ar induce o noua stare imunologica se bazeaza pe unele argumente de laborator. Leziunile de sensibilizare pulmonare sunt produse prin anticorpi precipitanti (astmul cu precipitine in diabetul in­sipid, tratat cu retrohipofiza, sau in cursul tratamentului cu nitrofuran­toin).