principii de imunoterapie

In alergologie exista putine probleme atat de acut controversate cum este imunoterapia. Intr-adevar, astazi nu se pune in discutie numai ter­minologia — sa se spuna desensibilizare sau hiposensibilizare, intrucat un numar de bolnavi alergici par sa fie incomplet desensibilizati, mai ales atunci cand sunt expusi unei cantitati mai mari de alergeni decat cea obis­nuita, ci insesi bazele ei reale de sustinere.In numarul special de aler­gologie al revistei Med. Clin. N. Amer. - 1974, 1, 111; 123, M. Samter a cerut ca doi specialisti - Ph. S. Norman — 22; B. Rose — 24, sa-si prezinte opiniile, fie pro terapie specifica in alergie , fie indoielile asu­pra imunoterapiei. Tratamentul specific, prin introducerea subcutanata a unor cantitati mici de alergen bolnavilor diagnosticati prin metode clinice si de labora­tor, a fost initiat in 1911 - Noon — citat de 22, fiind perfectionat conti­nuu, mai ales in ceea ce priveste puritatea alergenului specific sau nu­marul de injectii. in afara observatiei clinice, s-a cautat o baza de sus­tinere imunologica a hiposensibilizarii specifice. Cooke si colab. (b) si apoi Loveless au descoperit anticorpii blocanti din grupul IgG, pe care i-au considerat a fi capabil sa neutralizeze - prin afinitate mare pentru alergen, reaginele si implicit sa previna - total sau partial reactia din­tre antigeni si anticorpii cutan sensibilizanti.

In cei peste 60 de ani cati au trecut de la introducerea imunotera­piei, un numar relativ mare de specialisti s-au pronuntat pentru utilitatea hiposensibilizarii specifice, macar in tratamentul polinozei - Cooke si colab.- 6; Norman si colab. — 9; Lovell si Franklin — 16; Norman si colab. -22; May si colab. — 18 etc. si un numar mai mic impotriva Fontana si colab.; B. Rose etc.

in fond, problema se reduce la intrebarea: avem suficiente metode clinice si de laborator care sa ne arate ca un bolnav - de exemplu cu polinoza a fost desensibilizat, prin introducerea alergenului pe alta cale de­cat cea obisnuita?

Pentru unii datele clinice nu apar a fi suficiente, intrucat pot fi in­fluentate de subiectivitatea bolnavului si de mediu; rinoreea seroasa, stra­nutul in salve, edemul mucoasei nazale, lacrimarea si pruritul nazal ori conjunctival pot avea intensitati diferite de la o zi la alta sau de la un an la altul; s-a spus ca aceste simptome au relatie directa cu cantitatea de polen sau alt alergen atmosferic, dar unii bolnavi se simt mai bine pe vreme ploioasa - alergenitate redusa si altii pe vreme uscata, alergeni- tate mare. Si totusi, daca se compara pacientii tratati cu cei asemanatori lor - ramanem la exemplul polinozei, si daca se intrebuinteaza metode sta­tistice adecvate, pe loturi de bolnavi suficient de mari, se pot trage unele concluzii clinice. Astfel, Frankland si Augustin (9), in 1954, facand un stu­diu dublu-orb pe 100 polinoze tratate si 100 netratate, ajung la concluzia ca la 78% din cei tratati se obtin rezultate bune si numai la 33% din cei cu placebo - p<001; aceleasi rezultate le obtin si in astmul polenic.

Johnstone (10) trateaza 112 copii cu polinoza sau astm prin sensibili­zare la polen de Ambrosia; in lotul de 29 de bolnavi, la care a utilizat doze mari pentru desensibilizare, obtine rezultate bune sau foarte bune, la 68%, in comparatie cu loturile tratate cu doze mici sau placebo - 19%, respectiv 7% - p<001. 

Lowell si Franklin (16) au tinut in observatie 24 de pacienti - sensi­bilizare la mai multi alergeni, si au constatat rezultate bune la toti cei care aveau o pauza de tratament mai mica de 5 luni.

Norman si colab. obtin rezultate semnificative (p<02 sau p<001) atunci cand trateaza polinozele prin polen de Ambrosia cu doze mari (ne­semnificativ la doze mici), timp de 2 ani, cu 8 injectii pe an, la interval de 6 saptamani.

Observatiile de mai sus le confirmam si noi, in ceea ce priveste po- linoza prin sensibilizare la polen de graminee, pe o perioada de 2—4 ani.

Rezultatele obtinute prin hiposensibilizare cu alergen praf de casa (mai ales dupa introducerea extractelor de Dermatophagoides pteronys- simus) au fost nesemnificative pentru unii (Br. Tuberc. Assoc. — 8) si semnificative (prin test de provocare bronsica) pentru Aas (1), iar aler- genii bacterieni, utilizati pentru hiposensibilizare, au dat rezultate putin semnificative (I. Gr. Popescu-23).

Noi inclinam sa credem ca bine efectuata (adica cu doze mari, dar cu observatia prelungita a bolnavului), hiposensibilizarea la polen si praf de casa este utila in 65—75% din cazuri. Testele de laborator sunt in acord cu aceasta opinie? Este greu de raspuns afirmativ. Pentru a fi cat mai aproape de adevar, este nevoie sa se ia in consideratie:

-importanta anticorpilor blocanti in timpul hiposensibilizarii;

-modificarea IgE in aceeasi perioada;

-eozinofilia sanguina si tisulara;

-daca hiposensibilizarea histaminica este valoroasa;

-rolul ereditatii in atopie.

Circa 30 de ani s-a crezut ca anticorpii blocanti sunt capabili sa re­duca simptomele clinice, intrucat au o afinitate mai mare pentru alergen, decat anticorpii cutan sensibilizanti. Br. Rose (24), care nu se indoieste ca anticorpii blocanti se formeaza ca o consecinta a injectiilor de ex tracte polenice si ca ei au (in vitro) o mare aviditate pentru antigen, se intreaba daca in realitate ei nu sunt altceva decat un raspuns la intro­ducerea unei proteine straine, intrucat titrul lor nu arata nici o relatie cu prezenta sau absenta simptomelor clinice.

IgE a insemnat o mare descoperire pentru intelegerea patogeniei atopiei, insa cantitatea din ser, la persoanele supuse hiposensibilizarii specifice sau fara tratament, nu indica diferente prea mari (Frankland, Rose). Pe de alta parte, ramane totusi observatia de laborator ca IgE este crescuta in febra de fin si astmul bronsic alergic, fara a avea insa o re­latie directa cu severitatea simptomelor; IgE creste in ser odata cu apa­ritia sezonului polenic, iar anticorpii blocanti IgG nu duc la suprima­rea formarii de IgE.

Eozinofilia sanguina si tisulara urmeaza aceeasi evolutie ca si IgE, adica nu arata nici o reducere apreciabila in timpul imunoterapiei. Se sugereaza ca in tipul I de reactii alergice (anafilaxie — atopie) ar ac­tiona nu numai celulele (limfocite) de tip B (producator de anticorpi) si celule (limfocite) de tip T, adica cele ce au relatii cu mecanismul imun de tip tardiv. Colley (5) in 1973 si Basten si colab. (2) in 1970, pe baza ideii lu Samter si colab. (25) asupra factorului eozinofilotactic, arata ca prin stimularea celulelor T sensibilizate (in vitro) cu antigen specific sau fitohemaglutinine se obtine liberarea unui promotor stimulator extrem de puternic al eozinofilului. Este inca neclar daca modificarile AMP0 pot fi puse in relatie cu limfocitele T sau B; unii cercetatori au sustinut ca ar exista unele relatii intre cantitatile de AMPc celular din limfocite la periferie si astmul bronsic sever.

Toate studiile amintite (carora li se pot adauga cele ale lui Brostoff si Roitt — 3) pun in discutie incadrarea atopiei numai in tipul I de reac­tii alergice, sau numai existenta unor verigi complementare alaturi de ve­riga principala imunologica; studiile viitoare vor arata care va fi impor­tanta reala a fiecaruia din ele si implicit relatia lor cu hiposensibilizarea specifica.

Din 1973 (Levine si colab.) a fost reluata, la inceput experimental, apoi si clinic, ideea unei relatii directe dintre sensibilizarea atopica si ereditate (adica dintre alergenii atopiei, anticorpii specifici si antigenii tisulari HL-A-7). Daca se dovedesc adevarate aceste observatii, se va mai putea vorbi despre o adevarata hiposensibilizare specifica? Poate ca este utila propunerea lui Br. Rose de a evita contactul cu alergenii, in pe­rioada polenica.

Am considerat necesar sa expunem indoielile asupra rezultatelor hi­posensibilizarii specifice, pentru a arata care este locul real pe care-l ocupa ea in terapeutica bolilor alergice. Injectarea de doze subreactive de antigen, incepind cu 4—5 luni inainte de perioadele de alergizare, da rezultate bune in 60—75% din polinoze, daca se intrebuinteaza doze su­ficient de mari, si in 55—65% in celelalte alergoze cu antigeni atopiei (praf de casa etc.). Gordon si colab., intr-unstudiu dublu-orb pe 60 de bolnavi tratati cu polen de Ambrosia (allpyral) si 60 netratati, arata ca IgG cresc semnificativ, dupa doua sezoane polinice, IgA -cresc moderat, iar IgE descresc (nu prea mult, dar semnificativ) numai la bolnavii tratati. Autorii respectivi ajung la concluzia ca hiposensibilizarea specifica, efec­tuata un timp suficient, neutralizeaza reagina si previne reactia dintre antigeni si anticorpi cutan sensibilizanti. Concluzii asemanatoare se des­prind si din cercetarea lui Maeda (17), care aduce in plus precizarea ca titrul reaginei scade numai dupa 20—40 de saptamani de tratament si ca anticorpii blocanti cresc odata cu dozele terapeutice, dar numai pana la doza de 1 000—1 500 mgr N.

Desensibilizarea pasiva, prin injectarea pe gamaglobulina (cruda), care sa indeplineasca unele conditii de preparare, nu este o veritabila de­sensibilizare, intrucat previne reactia anafilactica (experimental pe cobai) numai daca este injectata inaintea declansarii anafilaxiei (Swineford — 26, 27); este interesant de semnalat ca numai anumite tipuri de IgG (A B si AB) pot induce desensibilizarea.

Merita a fi amintita opinia lui Brofenbrenner (citat de 4) ca hipo­sensibilizarea nu face decat sa activeze unele enzime tisulare, care vor avea rolul de a digera parenteral antigenele sau complexele antigen- anticorp.

Hiposensibilizarea specifica a fost introdusa mai intii pentru trata­mentul polinozei (1911); aratandu-se utila, cel putin din punct de vedere clinic, a fost apoi utilizata si in alte boli alergice, punandu-se in practica aceeasi idee, adica a se introduce subcutan doze mici de alergen, care vor fi crescute saptamanal (sau mai incet), pana la atingerea dozei maxime tolerate. Un numar insemnat de ercetatori (citati anterior) sunt de parere ca hiposensibilizarea specifica duce la aparitia anticorpilor blocanti, la descresterea liberarii de histamina din leucocite dupa o adaugare de an­tigen, la descresterea producerii de IgE specifica si chiar la afectarea celulelor T (Nizami, Collins-Williams — 20).

Indicatiile, acceptate astazi dupa cercetari prelungite, utilizand si me­todele statistice, par a fi urmatoarele:

-Sensibilizarea la venin de insecte (himenoptere) este bine influen- tata prin hiposensibilizare specifica in 90% din cazuri; Houser si Caplin (citata de 20) nu mai gasesc nici o fatalitate.

-Rinita alergica si febra de fin sunt bine influentate in 60—70%. din cazuri.

-Astmul bronsic beneficiara de tratamentul hiposensibilizant spe­cific, daca acesta a inceput devreme in copilarie si daca s-a ajuns la doza maxima tolerata; 72% din copiii astmatici tratati de Johnstone si But- ton (10) au fost bine influentati, in sensul ca nu mai prezentau atacuri de astm in adolescenta (fata de 22 % tratati cu placebo). Sensibilizarea la al­bus de ou in prima copilarie (prezenta inca dupa 10 ani de excludere a albusului de ou) si febra de fin, anterioara astmului, sunt conditii nefa­vorabile hiposensibilizarii (Settipane, citat de 20 etc.).

In dermita atopica, migrena si urticarie hiposensibilizarea este putin utila, ca dealtfel si in alergia alimentara.

In timpul tratamentului hiposensibilizant pot sa apara unele reactii locale si generale; ele pot fi prezentate astfel, impreuna cu tratamentul adecvat:

Reactii

-Locale: reactie locala mode­rata, timp de 6—8 ore roseata, edem si durere la locul injectiei, timp de 1— 2 zile.

-Sistemica: urticarie, rinita, astm, rau general, apar la 1—2»/0 din cazuri.

Reactia de tip anafilactic, severa, aparuta in 5—20' dupa injectie; dupa 1—2 zile pot aparea: astmul sau rinita.

Se va reduce dozajul si apoi se va creste moderat. 

Terapeutica

-Compresa rece locala. La injec­tia viitoare (dupa 5—7 zile) se va re­peta doza; daca reapare, se va reduce doza.

-Pentru reactiile medii se va administra un antihistaminic sau un bronhodilatator.

in reactii severe; garou la locul injectiei, 0,3 cc adrenalina 1/1 000 in bratul opus; se va repeta dupa 5'.

Bolnavul va fi tinut in observa­tie 15—20' dupa orice injectie, iar du­pa o reactie severa, pana la recupera­rea totala. 

Hiposensibilizarea specifica este probabil cea mai utila din terapiile bolilor alergice, dar uneori utilizata prost.

Hiposensibilizarea specifica nu da rezultate bune in toate cazurile, chiar daca este aplicata de alergologi experimentati, in primul rand din cauza marii sensibilizari a unor bolnavi si, in al doilea rand, din graba de a se introduce doze mari sau din cauza parasirii prea devreme a tra­tamentului.

Multa vreme hiposensibilizarea a fost utilizata mai mult sau mai putin empiric, dar studiile din ultimii 10 ani vor incita la noi cercetari, care sa aduca dovezi pentru adincirea cunoasterii stiintifice a mecanis­mului de actiune.

Totusi, chiar in cele mai bune cazuri, hiposensibilizarea nu va fi valoroasa daca nu se va tine seama de: controlul alergenilor de mediu, de alimentatia dietetica si de utilitatea medicatiei simptomatice (Nizami, Collins-Williams).

Controversa in ceea ce priveste aprecierea rezultatelor hiposensibili­zarii a continuat in anii 1975/76 si va continua; astfel Halpern, Levy [MécL. et Hyg. (Genève), 1976, 1 178, 39] nu pun in evidenta anticorpi blo­canti decat la 1 bolnav din cei 21 studiati, pe cand Gordon, Thompson (Ann. Allergy, 1975, 35, 1, 7), utilizand un test de imunofluorescenta pen­tru identificarea anticorpilor tip polen Ambrosia, gasesc o crestere a anti­corpilor IgG, tip anticorpi blocanti.