> Tratamentul antihistaminic
Prin proprietatile ei farmacologice, histamina este principalul mediator chimic al reactiilor patologice alergice.
Numeroase cercetari au fost indreptate spre gasirea unor antagonisti ai efectelor farmacologice ale histaminei.
Terapia antihistaminica actuala presupune mijloace variate, care se adreseaza diferitelor etape din procesul complex al biosintezei, eliberarii si fixarii pe tesuturi sensibilizate a histaminei.
Efectele histaminei pot fi combatute prin:
Impiedicarea sintezei de histamina prin administrarea de inhibitori de histidindecarboxilaza.
Inactivarea histaminei prin preparate enzimatice cu activitate mono- si diaminooxidazica (Histaminaza).
Epuizarea histaminei tisulare prin administrare repetata de substante histaminoeliberatoare.
Cresterea tolerantei la histamina prin administrare de doze repetate de histamina sau seruri protectoare.
-Inhibarea efectelor farmacologice ale histaminei prin administrare de substante vasoconstrictoare, antispastice si antiinflamatoare.
Blocarea actiunii histaminei asupra receptorilor tisulari specifici, prin substante antihistaminice de sinteza.
In practica, aceste mijloace au o valoare inegala; de aici si cadrul de aplicare mai restrins al unora si interesul pur teoretic al acestora. in general se noteaza o diferenta mare intre rezultatele obtinute in vitro si in vivo si intre acelea obtinute la animale de experienta si la om.
Inhibarea sintezei de histamina. Lucrarile recente ale lui Levine au reactualizat problema inhibarii biosintezei, la om, prin inhibitori ai histi- dindecarboxilazei. S-au introdus in practica 4 brom-3-hidroxibenzilamina, Bocresina (N.S.A. IO'oS) si Hypostamina/Tritoqualina. Cu aceste substante la animale de experienta s-a obtinut o scadere importanta a continutului de histamina plasmatica si in organe. Administrate preventiv, ele protejeaza animalul de experienta impotriva socului anafilactic. La om, inhibitorii de histidincarboxilaza sunt indicati in tratamentul simptomatic al manifestarilor alergice de tip I: rinite alergice, urticarie, edem Quincke, in unele forme ale alergiei medicamentoase si in prurit. Se remarca toleranta buna a acestor produse si lipsa efectelor secundare.
Administrarea Bocresinei si Hypostaminei se face per os. Doza la adult variaza pentru Bocresine intre 10 si 30 mg/kilocorp, ceea ce inseamna o doza zilnica de 600—1 800 mg la adult. Hypostamina contine 100 mg per tableta, se administreaza 2—10 tablete in 24 de ore la adult (2—6 tablete la copil).
Administrarea inhibitorilor de histidindecarboxilaza nu contraindica asocierea altor tratamente, cum sunt corticoterapia, antihistaminicele de sinteza si hiposensibilizarea specifica. Rezultatele obtinute cu aceste substante in practica terapeutica sunt modeste. Efecte favorabile se observa numai la un numar redus de cazuri si aceasta dupa o administrare indelungata, de minimum 2 saptamani. Spre deosebire de datele experimentale, la om, inhibitorii de histidindecarboxilaza nu modifica titrul histaminei cutanate si histaminuria. Autori mai sceptici ca Hughes-Zaharios au comparat efectele Bocresinei cu ale unui placebo.
Din aceste motive, terapia eu inhibitori de histidindecarboxilaza nu s-a putut impune ca o metoda curenta.
Epuizarea stocurilor de histamina tisulara (substantele histaminoeliberatoare). Administrarea terapeutica a substantelor histaminoeliberatoare in scopul obtinerii unei perioade refractare, prin epuizarea stocurilor de histamina, a fost incercata in urticarie. Rezultatele inconstante obtinute, precum si unele riscuri legate de administrarea acestor substante, limiteaza folosirea lor in practica.
Hiposensibilizarea la histamina este o metoda terapeutica de crestere a tolerantei fata de histamina.
Tehnica ei este foarte simpla. Se injecteaza subcutanat, de 3 ori pe saptamana, doze crescande, 0,1, 0,2, 0,3 cm3 din solutia de histamina 1/1 000 000. Este o metoda terapeutica simpla, fara riscuri, eficace in urti- caria cronica si unele forme de prurit fara cauza precisa. Mecanismul de actiune nu este pe deplin cunoscut.
In ultimul timp s-au imaginat forme mai sofisticate de hiposensibilizare la histamina, cum sunt histaminoazoproteina, care este o histamina legata de o proteina printr-o legatura diazotata si Histaglobina, in care histamina este legata de o gamaglobulina. Din experienta noastra rezulta ca hiposensibilizarea cu aceste histamine nu da rezultate superioare fata de aceea cu histamina simpla.
Antagonistii efectelor farmacologice ale histaminei. Sunt substante cu actiune simptomatica prompta, in general de scurta durata, indreptata in special impotriva efectelor vasculare si a spasmului bronsic provocat de histamina. Din punct de vedere chimic, ele apartin grupei substantelor simpaticomimetice cu structura catecolaminica (adrenalina, efedrina), derivatilor de Xantina (teofilina, aminofilina) si hormonilor corticosuprare- nalieni cu structura sterolica. In practica se folosesc:
Adrenalina, care prin efectele ei vasoconstrictoare si de ridicare a tensiunii arteriale ramane medicamentul principal in socul alergic grav. Ea poate fi utilizata si in alte forme de alergie, insotite de eliberare de histamina, cum este urticaria acuta. In acest caz, utilizarea ei se face sublingual.
Efedrina este utilizata mai rar, din cauza tulburarilor de ritm cardiac pe care le produce. Ea se asociaza cu antihistaminicele de sinteza (sirop Romergan, Xantedryl, Novohistin).
Derivatii din grupa Xantinei (teofilina si aminofilina) au o actiune inhibitoare asupra eliberarii mediatorilor chimici; efectele lor sunt mai evidente asupra spasmului musculaturii netede.
Antihistaminice de sinteza (A.H.S.)
Blocarea actiunii histaminei asupra receptorilor tisulari, specifici Hj constituie baza terapiei antihistaminice moderne.
Bonet si Staub, in 1937, demonstreaza ca eterii fenolici pot bloca efectele histaminei, dar substanta avand o toxicitate mare nu a putut intra in practica terapeutica. In 1942, Halpern reuseste sinteza anterganului (2339 R.P. sau N. fenil, N. benzii, N. dimetildiamina) si apoi in 1944 a neoanterganului, marcand astfel inceputul erei antihistaminicelor de sinteza.
De atunci sinteza acestor produsi a cunoscut un avint deosebit, azi, antihistaminicele de sinteza formand cea mai raspindita, dar si una din cele mai discutate medieatii.
In formula generala Rt si R2 sunt reprezentati prin cicluri sau hetero- cicluri. Radicalul terminal R este reprezentat prin CH3 care asigura o activitate optima. Modificarile operate la nivelul lantului dorsal, prin alun- girea acestuia, diminueaza activitatea. De asemenea este necesar un echilibru spatial intre Rlt R2 si R terminal.
Este de remarcat faptul ca antihistaminicele de sinteza nu sunt anta- gonisti chimici ai histaminei, nu produc degradarea chimica a acesteia. De asemenea ele nu impiedica eliberarea histaminei din celule si nu prezinta un antagonism fiziologic fata de aceasta, cum este cazul la adrenalina.
Antihistaminicele de sinteza nu inhiba toate actiunile histaminei. Ele reduc efectele histaminei asupra musculaturii netede si vaselor sanguine, efectele protectoare fiind mai evidente asupra musculaturii netede, in timp ce efectele vasodepresoare nu sunt blocate complet. Antihistaminicele de sinteza nu influenteaza efectele histaminei asupra secretiei gastrice. In socul anafilactic, actiunea antihistaminicelor este evidenta cand se administreaza profilactic.
Antihistaminicele de sinteza nu sunt simple substante de blocaj; ele sunt prevazute si cu actiuni farmacologice proprii, indreptate in special asupra sistemului nervos central si a sistemului nervos vegetativ. Ele pot avea actiune stimulatoare sau depresoare asupra S.N.C., sunt slab para- simpaticolitice. au efecte impotriva greturilor, raului de mare, de avion. Aplicate pe tegumente au o actiune anestezica locala. Pe langa efectul an- tihistaminic, unele preparate au efecte antiserotoninice, anticolinergice, antiinflamatorii (fenotiazinele). Administrarea lor repetata poate da sensibilizari de tip alergic, iar supradozarea, accidente grave. Administrate pe cale bucala, se resorb usor in 15—30'. Cu exceptia unor preparate speciale tip retard, actiunea lor dureaza in medie 4 ore. Este important sa nu se confunde efectul antihistaminic cu cel sedativ, care poate fi prelungit. Degradarea lor metabolica are loc la nivelul ficatului.
Intre numeroasele tipuri de AHS se remarca deosebii i mai ales in privinta efectelor secundare asupra sistemului nervos si a aparatului digestiv. Pana azi nu s-a obtinut un produs ideal, majoritatea preparatelor moderne avand si unele actiuni secundare nedorite. S-a incercat asocierea antihistaminicelor de sinteza cu alte medicatii dotate cu actiune antialer- gica, de exemplu asocierea cu calciu gluconat (Sandosten Calcium si Me- thiaden Calcium) sau cu efedrina (Novahistin, Xantedryl).
In alegerea preparatului se va urmari utilizarea unui preparat mai adaptat cazului clinic respectiv. Astfel, la bolnavii tratati in conditii de ambulatoriu, in plina activitate profesionala, se vor administra preparate lipsite de efecte secundare, de exemplu, Theophorin, Tavegyl, Fenistil, Feniramin retard sau preparate combinate, antihistaminice + derivati de efedrina (Novahistin, Xantedryl, Sirop Romergan cu efedrina); pentru cazurile internate in spital, cu prurit accentuat si anxietate se vor prefera produsele din grupa derivatilor de fenotiazina (Romergan), asociate la nevoie cu alte substante anxiolitice.
Tratamentul cu antihistaminice de sinteza este un tratament simptomatic. Efectele sale variaza cu forma clinica de imbolnavire.
Indicatiile terapeutice sunt legate de manifestarile alergice consecutive eliberarii de histamina:
Socul anajilactic. Socul alergic grav, provocat de medicamente, intepaturi de insecte si alti alergeni, constituie o indicatie principala a antihistaminicelor de sinteza. Efectul lor este bun in special cand se administreaza ca tratamente profilactice. Aceasta explica si aparitia unor preparate in care medicamente cu risc, ca de exemplu Penicilina, sunt asociate cu antihistaminice de sinteza. In socul alergic grav declansat, simptomatologia grava si necesitatea unei interventii rapide asupra tulburarilor cardiovasculare si respiratorii din soc impun asocierea si a altor terapii cu maxima eficacitate asupra acestor tulburari (adrenalina si corticoizi).
Boala serului. AHS au efect asupra pruritului, eritemului si formarii papulelor urtieariene. Formele grave necesita totusi asocierea corticoterapiei.
Urticaria acuta si formele moderate de edem angioneurotic constituie principalele indicatii ale AHS in dermatozele alergice. Efectul lor este evident asupra pruritului; leziunile cutanate sunt modificate mai putin.
Urticaria la agenti fizici constituie de asemenea o indicatie obisnuita a terapiei cu AHS.
in urticaria cronica, rezultatele terapeutice sunt mediocre.
Dermatita atopica, insotita de prurit violent si stare de nervozitate, constituie o indicatie obisnuita pentru AHS.
Astmul bronsic nu beneficiaza in masura suficienta de tratamentul cu AHS, fapt explicabil prin complexitatea mecanismului, fiziopatologic si a complicatiilor aferente acestei afectiuni. Cu toate acestea, in anumite cazuri, AHS dau rezultate pozitive in special in astmul consecutiv sensibilizarii la pneumalergeni de natura proteica (pene, scuame, par de ani male). Dintre produse, derivatii de prometazina si in special Doxerganul s-au dovedit mai eficace.
Polinoza si rinita alergica beneficiaza in masura foarte mare de AHS. Rezultatele sunt mai evidente in polinoza, unde se obtine si o ameliorare evidenta a fenomenelor respiratorii si o reducere a hipersecretiei. Rinitele alergice legate de sensibilizari microbiene dau rezultate inconstante.
AHS se pot asocia tratamentelor de hiposensibilizare specifica. S-a preconizat tratamentul cu AHS al tulburarilor care apar in cursul tratamentului de hiposensibilizare specifica, ca urmare a supradozarii alerge- nului.
Aplicarile locale de antihistaminice de sinteza sunt limitate din cauza sensibilizarilor locale pe care le pot provoca, totusi s-au semnalat rezultate bune in urma aplicarilor in prurit eczeme localizate, si prurit ano- scrotal.
Cu toate progresele realizate prin descoperirea antihistaminicelor de sinteza, nu se poate vorbi de o terapie antihistaminica perfecta, deoarece majoritatea medicamentelor antihistaminice au efecte inegale asupra efectelor histaminei si dau fenomene secundare nedorite care limiteaza folosirea lor.
Tratamentul antihistaminic fiind simptomatic, este necesara asocierea cu o terapie etiopatogenica complexa.
Exista dificultati in aprecierea efectului clinic al medicatiei antihistaminice. Datele experimentale de laborator nu se transpun exact la om, de asemenea, in aprecierea rezultatelor terapeutice se accepta uneori impresii clinice favorabile, in locul unor dovezi obiective de eficacitate.
Intoxicatia acuta cu antihistaminice de sinteza. Supradozarea accidentala a AHS poate da intoxicatii acute a caror simptomatologie este dominata de fenomene nervoase, cardiovasculare si respiratorii grave care, in raport cu doza ingerata si toxicitatea produsului, pot avea un sfarsit letal.
In raport cu simptomele clinice ale intoxicatiei acute, Pasteur Vallery Radot imparte antihistaminicele de sinteta in doua grupe mari: convulsionante si depresive.
Din prima grupa fac parte antihistaminice cu grad de toxicitate crescut (100—150 mg/kilocorp), cum sunt: Neoanterganul, Benadrylul Pola- ramina, Thephorinul, Piribenzamina si Sandostenul. Intoxicatia cu aceste produse este urmata de fenomene de excitatie cerebrala, agitatie, convulsie, confuzie mintala, hipertermie. Uneori aceste fenomene pot alterna cu stari de depresiune, fapt care face dificila stabilirea unui diagnostic corect.
Din grupa urmatoare fac parte AHS cu un grad de toxicitate mai redus (600 mg/kilocorp) si cu actiuni predominant depresive: Phenergan, Romergan manifestate prin stare depresiva, somnolenta, hipertermie, delir.
Tratamentul intoxicatiei acute cu AHS este simptomatic. In convulsii se administreaza, cu prudenta, sedative din grupa barbituricelor, per os sau in supozitoare, evitindu-se sedativele care deprima centrul respirator. Analepticele sunt de asemenea contraindicate. Hipertermia se combate cu mijloace simple: impachetari, comprese. Pentru accidentele de tip depresiv sunt indicate analepticele de tipul cofeinei si stricninei, asociate cu stimulatoare cerebrale (Amfetamina). In toate cazurile este indicata rehidra- tarea organismului.
Daca fiind gravitatea acestor accidente, se impune internarea bolnavului intr-unserviciu de reanimare.
-Substante medicamentoase cu actiunea antihistaminica secundara
Este cunoscut faptul ca un numar de medicamente neuroleptice si anxiolitice sunt dotate si cu activitate antihistaminica. Din aceasta categorie fac parte derivatii de fenotiazina (clorpromazina, levomepromazina, tioridazina), hidroxizina si derivatii de benzodiazepina. Cu toate ca efectul antihistaminie al acestor produse este demonstrat experimental, eficienta practica a acestor preparate este modesta, exceptie facand unii derivati de fenotiazina, cum este alimemazina (Theralen), tioridazina si hidroxizina. Alimemazina imbina, in proportii aproape egale, efectul anti- histaminic cu cel neuroleptic, iar tioridazina si-a dovedit eficacitatea in profilaxia unor reactii urticariene la agenti fizici si in tratamentul unor ur ti carii cronice.
Unele analgezice, antipiretice si antiinflamatoare pot avea actiuni antihistaminice si antagoniste ale efectelor farmacologice ale histaminei. Astfel, acidul acetilsalicylic, amidopiruvic si fenilbutazona au o actiune antihistaminica slaba, pe langa actiunea lor analgezica si antiinflamatoare. Au fost utilizate in special in urticarie si astm bronsic. intrebuintarea lor este restrinsa din cauza accidentelor pe care le pot provoca dupa o intrebuintare mai lunga.
Cu toate acestea, in cazul cand se efectueaza teste alergologice, trebuie sa se tina seama si de efectele antihistaminice ale acestor medicamente. Astfel intr-unstudiu recent, Gallant S. P. si Bullock J., de la Universitatea din California, demonstreaza ca hidroxizina inhiba in 24 de ore formarea papulei urticariene provocate.
Inhibitori ai serotoninei
Intrucat anumite manifestari patologice din cadrul bolilor alergice au fost atribuite serotoninei, s-a incercat in aceste cazuri utilizarea terapeutica a unor antagonisti ai acestei amine biogene. Dintre antagonistii cunoscuti ai serotoninei, in practica se utilizeaza alcaloizii de secara cornuta si mai ales derivatii acidului lisergic: metisergida (Deseryl). Indicatia principala a acestor produse ramane migrena, unde actioneaza asupra modificarilor circulatorii care provoaca simptomul dureros, caracteristic acestei imbolnaviri. Utilizarea lor a dat rezultate bune si in unele cazuri de urticarie, rezistente la tratamentele cu antihistaminice.
Antihistaminice de sinteza cum sunt derivatii de fenotiazina (Romergan) si ciproheptadina (Periactin, Peritol) au si proprietati antiserotoninice, fapt care largeste cimpul de administrare al acestor preparate la acele boli alergice in care se presupune si participarea serotoninei ca mediator chimic.
Prin modul lor de actiune complex, aceste antihistaminice dotate si cu actiune antiserotoninica sunt de preferat inhibitorilor derivatilor acidului lisergic.