etiopatogenia astmului bronsic

 Mecanismele imunologice din astmul bronsic. Este posibil ca la producerea oricarui astm sa participe, mai mult sau mai putin, mecanisme imune; aceasta nu insemneaza ca acelasi mecanism este responsabil in toate imprejurarile in care se declanseaza criza sau atacul de astm. 

Rolul posibil al mecanismului imunologic in astm se extinde in toate cele patru tipuri de reactii alergice, asa cum au fost descrise de Gell si Coombs. 

In tipul I de reactii alergice sunt incadrate toate astmurile atopice; daca vom considera atopia ca o hipersensibilizare cu caracter familial, fiind transmisibila predispozitia la un sindrom alergic, atunci probabil ca anticorpul este numai cel cutan sensibilizant, reagina, cu substratul imunoglobulina E. IgE descrisa de Ishizaka si caracterizata de Johansson si Bennich se gaseste in cantitati mici in sange (normalul nedepasind 250—500 ng/ml), putand depasi 1 - 3000 ng/ml, in astmul atopic polenic, fungic sezonier etc. Alergenii cei mai incriminati sunt: polenul, fungii atmosferici (Alternaria, Cladosporium etc.), praful de casa (Dermatophagoides), ricinul (partial), Daphnia ppl., perii si epidermele de animale, penele etc. 

In intelesul mai larg insa, in atopie-anafilaxie se incadreaza si astmul bronsic, cu anticorpi IgG, in fond neatopic, dar cu reactie de tip ime­diat la testarea cutanata (asemenea bolnavi sunt rari). 

Una din cercetarile extrem de interesante care studiaza 49 de bolnavi astmatici si 84 de subiecti sanatosi: toti astmaticii aveau teste de provocare bronsica pozi­tive, dar numai 37 au raspuns la tratamentul cu disodiumcromoglicat; la aceiasi bolnavi IgE a fost in medie 975 U/ml (+75 U/ml), pe cand la cei 12 care nu au reactionat la cromoglicat de sodiu IgE a fost de 250 U/ml (+53 U/ml). Din fiecare grupa a facut exceptie cate un singur bolnav. Autorii au efectuat si testul de anafilaxie cutanata pasiva, gasind la majo­ritatea bolnavilor, care raspunsesera la D.S.C.G., anticorpi labili la cal­dura, dar la 8 bolnavi (neresponsivi la D.S.C.G.) numai anticorpi stabili la caldura. Rezulta, dupa acesti autori, ca in grupul bolnavilor cu astm extrinsec se pot intalni doua subgrupe, una cu IgE crescuta si anticorpi labili la caldura, alta cu IgG si anticorpi stabili la caldura (tip Parish). 

In 1974, publica aso­ciatii de astm bronsic, infiltrate pulmonare, enzinofilie si, intr-un caz, bronsiectazie, in care se intalnesc o infectie cu pseudomonas aeruginosa (in cultura pura), teste cutanate intens pozitive cu acelasi germen si IgE crescuta (3 300 U/ml). Daca asemenea cazuri se incadreaza in astmul bronsic de tip I, cu IgE crescut, sau de tip III in care se intilnesc anticorpi precipitanti, precedati de anticorpi IgE, ramane de stabilit: cresterea IgE este evident mai mare decat cea intalnita uneori in astmul cu precipitine. 

Testele cutanate, pricktestul (testul prin inte­patura) in special, poate fi bine corelat cu imunglobulina E serica cres­cuta in alergizarea de tip I (atopie), la polen (graminee, Ambrosia etc.), la Dermatophagoid.es si probabil la fungi atmosferici sezonieri (Stenius, Maunsell etc.); testul cutanat poate fi de asemenea bine corelat cu datele clinice si cu testele de provocare bronsica dar, in perioada fara alergeni, nu poate fi corelat nici cu RAST, nici cu RIST. Corelarea testului cutanat cu observatia clinica este mai semnificativa la varste tinere si mai putin la varstnici; de asemenea, corelarea cu datele clinice este cu atat mai valabila, cu cat este vorba de sensibilizare cu unul sau cu putini alergeni. 

Testele de provocare bronsica pozitive produc o reducere a VEMS-ului cu 15—20%, sau chiar o criza de astm bronsic imediat, daca este uti­lizat alergenul sensibilizant; provocarea bronsica pozitiva este insotita de eozinofilie si inhibata de administrarea anterioara de cromglicat disodic.

Asemenea bolnavi se incadreaza in tipul I de alergie-atopie, mediata de anticorpi cutan sensibilizanti de tip reaginic. 

Intr-un numar de cazuri de astm de tip IV (infectios, intrinsec), unii autori au gasit cresteri ale IgE, in polipii nazali, asociati cu astm. O can­titate crescuta de IgE in spalatura nazala a bolnavilor astmatici, ceea ce probabil nu arata decat un raspuns al mucoasei la aceasta cale de patrun­dere a alergenilor. Asa cum s-a descris o participare a hipersensibilizarii tardive in astmul bronsic atopic, poate ca nu trebuie sa ex­cludem eu totul o sensibilizare de tipul I in asa-numitul astm intrinsec. 

Tipul II, probabil cel mai rar si cel mai putin dovedit, privind asa-numitii auto-anticorpi nespecifici de organ antimuschi neted, gasiti in proportie de 23% din cazuri, sau alti autoanticorpi gasiti in proportie de 33—71% in astmul extrinsec, dar al caror rol patogenic nu este demonstrat. 

Tipul III, de reactie alergica, a fost descris ultimul. Medierea acestui tip de astm se face prin anticorpi precipitanti, care apar (teste cutanate) la 4—7 ore (reactie semitardiva) si cu o durata de circa 24 de ore. In anul 1968, s-au izolat 35 de cazuri de astm bronsic, din 104 pneumopatii obstructive. Cei mai multi bolnavi prezen­tau un sindrom cu caracter profesional (lucratori la fabricile cu lemn exo­tic — abanos, pernanbucco etc., lucratori in crescatoriile de pasari etc.). La toti bolnavii s-au pus in evidenta precipitine, in fapt complexe imune, cu moderat exces de antigen si cu fixare de complement; testele cutanate erau de tip semitardiv, dar se crede ca intilnim o „reactie du­bla“, existind o prima reactie la jumatate de ora pana la 2 ore, mediata prin IgE. Tipul de astm cu precipitine a fost denumit astm extrinsec neatopic (de tip III); sunt incadrate si aspergiloza bronhopulmonara alergica, astmul prin alergeni la crescatorii de pasari si astmul prin sensibilizare la enzime de Bacillus subtilis. 

Aspergiloza bronhopulmonara poate aparea si la bolnavi cu antece­dente atopice (dermita atopica, febra de fan etc.). Clinic tipul de astm este cel de astm infectios, cu stare febrila, leucocitoza si infiltrate pulmonare. Cel mai adesea, fungul Aspergillus fumigatus este considerat agentul cau­zal, desi nu apare clar care este rolul patogenic al precipitinelor. Acelasi aspect de astm infectios este intalnit si la lucratori din crescatoriile de pa­sari, in care alergenul pare a fi un amestec de dejectii si pene de pasare, cu test cutanat pozitiv si precipitine prezente.

Fiind descris astmul la lucratori din industria de detergenti biolo­gici, agentul etiologic fiind enzime ale B. subtilis, cu teste cutanate pozi­tive de tip semitardiv si precipitine prezente. S-au reluat cerce­tarile si s-au gasit, la un numar de bolnavi, aceeasi reactie dubla, imediata si semitardiva. 

S-a cercetat in tara noastra pre­zenta precipitinelor in astmul bronsic aparut la lucratori din silozuri, la cei din crescatoriile de pasari, la lucratori din fabricile in care se prelu­creaza lemnul exotic si la bolnavii cu astm bronsic aparut dupa utiliza­rea pulberii de retrohipofiza pentru diabet insipid; testele cutanate (cu Aspergillus fumigatus, alergen de pasari, lemn exotic etc.) erau pozitive de tip semitardiv, testele de provocare bronsica intens pozitive la 7— 14 ore, precipitine prezente, dar ele erau pozitive si la un numar de lu­cratori (de siloz) care nu prezentau nici o tulburare clinica. 

Tipul IV de alergie in astmul bronsic este neclar. Se vorbeste mult despre testul de transformare blastica pozitiva la bolnavii cu „febra de fin“, tratati cu alergeni. Se pune deci problema participarii sensibilizarii de tip IV la bolnavii ca­tegorisiti pana acum in tipul I de sensibilizare. Trebuie mentionata aparitia reactiei obstructive tardive dupa testul de provocare bronsica cu alergen praf de casa, la copiii cu astm bronsic, mai ales de sex masculin. 

Se poate conchide ca exista astm bronsic extrinsec de tip atopic, astm extrinsec de tip I neatopic si astm bronsic de tip III extrinsec neatopic; tipul II si tipul IV nu ni se par suficient de elucidate. 

Ereditatea din astmul bronsic a fost studiata de multi cercetatori, fie prin cercetarea genealogiei, fie prin studii genetice in familii de astmatici, fie prin cer­cetari clinice in familii de astmatici si alergici. S-a ajuns la concluzia ca numai astmul bronsic, rinita periodica (febra de fin), rinita aperiodica (vasomotorie) si prurigo Besnier (dermita atopica) formeaza un grup aparte de boli (sindroame) ereditare, la care boala se transmite dominant, dar cu manifestare variabila:  

a) un sfert din populatia totala astmatica sufera si de febra de fin (rinita periodica), rinita aperiodica sau asocierea lor, in comparatie cu 1/9 la grupul de control;  

b) prurigo Besnier (dermita atopica) e urmata mult mai frecvent de astm bronsic, in grupul pacientilor cu astm, decat in cel de control;  

c) dermita atopica a copilului si urticaria sunt evident mai frecvente in grupul cii astm decat in cel de control. 

Din toate aceste observatii nu se poate trage insa decat concluzia ca la o anumita populatie, denumita populatia atopica, se intalneste o mai mare predispozitie pentru sindroame atopice. Dar ce se transmite? Celu­lele tesuturilor particulare sau ale organelor de soc, asa cum cred unii, sau reactii vasculare, cu un sistem vasomotor instabil, asa cum cred altii? O trecere in revista excelenta a diverselor ipoteze care privesc problematica actuala a ereditatii in bolile alergice. 

Studiul gemenilor a aratat ca incidenta sindroamelor alergice este mai mare la gemenii monozigoti, decat la cei dizigoti. Ereditatea alergozelor depinde de o singura pereche de gene alelomorfe, H si h (gena h determina constitutia alergica, gena H fiind normala); sunt posibile 3 genotipuri: HH — normali, Hh — dezvolta o alergoza tardiva in 1/5—1/6 din cazuri, hh — dezvolta o alergoza tim­purie. 

In fond problematica ereditatii din astmul bronsic se suprapune par­tial pe problematica atopiei. In ultimii ani, s-a reusit sa se obtina unele date privitoare la bolnavii cu astm bronsic sau febra de fin de Ambrosia si relatiile acestui antigen cu antigenii tisulari HL-A. Aceste ultime cercetari vor duce, in timp, la concluzii interesante, mai ales daca vor fi corobo­rate cu studiile experimentale normate, adica astmul bronsic la caine, astmul bronsic la cal. Consideram ca cercetarile privitoare la ereditatea in astmul bronsic sunt extrem de dificile, fiindca nu se poate delimita cu usurinta ceea ce apartine ereditatii in totalitate de ceea ce apartine influentei mediului. 

Un alt aspect care trebuie amintit se refera la studiile privind imunoglobulinele unor familii de astmatici. S-a prezentat cazul unor gemeni identici, cu statura mica, IgA crescute si astm; bunica si strabunica suferisera si ele de astm bronsic. Anterior, un caz a unui copil de 14 ani, cu astm bronsic, statura mica, IgA crescute si mama astmatica, ea insasi cu IgA crescute 5 familii cu deficienta IgA familiala selectiva, cu 13 mem­bri ce prezentau deficienta IgA, infectii ale tractului respirator superior si incidenta crescuta a alergozelor; S-au facut cercetari pe un numar de 9691 subiecti, incidenta reducerii sau absentei izo­late a IgA si au gasit la 27 dintre ei (0,28%) IgA mult scazute; dintre aces­tia 10 erau sanatosi si 7 aveau tulburari infectioase respiratorii, care ar putea fi atribuite scaderii IgA. 15 subiecti aratau o crestere compensatorie de IgG si 5 IgA. IgA din lichidul parotidian erau nemodificate fie ca su­biectii sufereau sau nu de infectii respiratorii repetate, deci par a fi inde­pendente de cele serice. 

Plecand de la ipoteza ca deficienta IgA tranzi­torie in copilarie ar putea duce la suprastimularea IgE, prin absorbtie crescuta de antigen (si deci la sindroame atopiee), constata ca subiectii (copii) nascuti din parinti atopiei, care prezentau deficienta IgA la varsta de 3 luni, aveau manifestari atopiee in primul an; la varsta de 1 an, IgA erau normale sau chiar mai crescute la atopiei, decat la cei neatopici. Autorii conchid ca indepartarea alergenului in perioada deficientei IgA (deci in primele 3—9 luni) ar putea preveni atopia, concluziile nefiind insa confirmate.

In ceea ce priveste IgM, Ostergaard prezinta cazul unei fetite cu in­fectii recurente, IgM scazuta si cromozom 1 anormal. 

Cazurile de astm bronsic la copil, cu modificari importante a imuno- globulinelor (altele decat IgE), sunt raritati. 

Psihologia experimentala si rolul factorilor psihici. in urma cu peste un secol, astmul bronsic era incadrat printre sindroamele nevrotice. Aceasta opinie exclusivista, ca si cea alergica pura, nu poate explica de­butul bolii si probabil nici reaparitia acceselor de dispnee paroxistica. Ex­cluderea insa in totalitate a participarii factorilor psihici ar fi gresita, in acest caz neputindu-se intelege unele momente din viata si evolutia astmaticului. 

S-au cercetat grupuri de astmatici si grupuri de control, cu ajutorul unor fise de psihiatrie, al psihanalizei, al testului Rossbach, al eleotro- encefalografiei si psihofiziologiei experimentale. Au fost descrise aspecte psihopatice, simptome nevrotice ca: iritabilitate, atitudine de produ­cere a milei, teama, simptome fobice si obsesiónale, nevroza obsesiva, nevrotici mai vulnerabili, mai rigizi si mai putin capabili a tolera anxie­tatea, tensiune, inadaptare, depresiune si sensibilitate crescuta, electro­encefalograma disritmica, sau aspecte de petit mal si iritabilitate, dis- ritmii occipitale etc. Exista si opinii contradictorii care afirma ca aproxi­mativ 1/3—1/2 din astmatici nu prezinta nici o tulburare de tip nevrotic sau psihiatric. Totusi bolnavii astmatici sensibilizati la polen au putut sa fie conditionati, prin asociere de polen si stimuli emotionali, la inceput, sau numai la acestia din urma — mai apoi. Astmaticii sensibilizati la polen sau par de pisica au putut prezenta crize de dispnee paroxistica numai la stimul auditiv sau vizual; astmatici sigur alergizati au putut pre­zenta crize de dispnee paroxistica numai la mirosuri puternice (parfum) nealergizante (probabil prin relatie directa intre rinencefal si talamus-hipotalamus). De asemenea, sunt cunoscute reproducerile experimentale de astm bronsic la cobai, numai prin stimul conditionat (animalul fusese sen­sibilizat la albus de ou). Se cer­ceteaza bolnavul astmatic mai intai din punctul de vedere al istoricului si al conditiilor alergice si apoi alcatuiesc (obligatoriu) o fisa a istoriei vietii cuprinzind: relatii familiale, studii si profesie.  

Dupa terapia de re­laxare plus sugestie si relaxare plus inhibitie reciproca, s-a constatat ca se pot obtine bune rezultate utilizandu-se prima si ultima metoda. 

Toate aceste cercetari dovedesc, oare, ca astmaticul este un nevrotic sau un bolnav psihic? In ceea ce priveste ultimul aspect, Fukenstein, prin cercetari ale sistemului nervos vegetativ la astmatici si psihici raspunde negativ, in sensul ca atunci cand bolnavul psihic nu prezenta crize de dispnee paroxistica, avea predominanta simpatica, iar cand era astmatic activ, avea o predominanta parasimpatica. Simptomele nevrotice exista cu adevarat, dar se pune intrebarea daca ele sunt primare sau secundare. Pana acum nu s-a putut produce un atac de astm la un subiect normal-sa- natos, desi toate simptomele astmaticului pot fi reproduse prin unul sau altul din procedee la astmatici. Ceea ce domina la astmatic este impre­sia de drama, care pune o pecete psiholbgico-sociala pe bolnav si antura­jul sau. Starile emotive singure, credem, nu joaca un rol hotarator in ge­neza atacului de astm, dar pot contribui la aparitia si mentinerea crizelor de dispnee paroxistica. Rezultatele bune obtinute prin metoda reabilita­rii astmaticului se bazeaza pe aceste observatii. Pentru noi este aproape sigur ca unii astmatici au nevoie de un tratament psihiatric, adica de o asociere alergolog-psihiatru sau pneumolog-psihiatru; o consultatie de psihologie, uneori de psihia­trie, la bolnavii de astm cronic sever persistent poate fi profitabila, fie pentru reducerea crizelor de dispnee, fie pentru descresterea dozei de corticoizi suprarenali, desi nevoia consultatiei psihiatrice pure la astmatici este rara.   

Tulburarea mecanismelor imunologice, rolul factorilor psihici si al emotiilor, rolul ereditatii etc. au sigur importanta in etiopatogenia astmu­lui bronsic. Ar fi poate mai corect sa consideram ca un sindrom cu mai multe cauze, deoarece, in fapt, atacu­rile de astm sunt provocate de o combinatie de factori: imunalergici, emotivi-psihici, exercitii, infectii etc.

Plecand de la lacunele diverselor teorii si aducind m sprijin multe tapte noi, A. Szentivany a formulat teoria beta-adrenergica a anomaliei ato- pice din astmul bronsic. In 1974 astmul bron­sic era considerata o boala la care fiecare din factorii de provocare (amintiti partial mai sus) actioneaza pe o singura cale. Orice astmatic prezinta, dupa acelasi autor, o mare crestere a reactivitatii cailor aeriene la iritanti, histamina. acetilcolina etc. Pentru a afla cauza fundamentala a bolii este deci mai usor sa investighezi mecanismul reactivitatii bronsice crescute. De aci s-a nascut teoria functiei anormale a sistemului autonom recepto. 

Se admitea, de la cercetarile lui Alquist, ca asupra muschilor netezi stimuli adrenergici actioneaza prin intermediul mediatorilor adrenergici; pe de alta parte, se stie ca toate conductele aeriene se afla sub controlul sistemului nervos autonom, stimularea colinergica ducand la constrictia, iar cea adrenergica la dilatatia lor. In mod normal exista un anumit echilibru intre bronhorelaxarea mediata de stimulii 3-adrenergici si bronhoconstrictia indusa de impulsurile vagale si posibil de stimulii a-adrenergici. 

Controlul colinergic al cailor aeriene se exercita, dupa Reed, pe cale vagala; autorul sustine ca a descris un reflex vagal, ce apare dupa stimu­larea receptorilor de iritatie (iritant receptors). Bronhoconstrictia (provo­cata prin aerosoli de histamina sau injectarea ei in arterele bronsice) este prevenita prin sectionarea vagului sau prin atropina; bronhoconstrictia indusa prin aerosoli de antigen poate fi redusa, la om si la caine, prin intreruperea reflexului vagal.  

Unele cercetari nu confirma (sau par sa nu confirme) toate modifica­rile aparute dupa beta-blocada; deocamdata insa aceasta teorie este cea mai cuprinzatoare pentru explicarea diferitelor circumstante in care apare criza de astm.

Mecanismul antigen-anticorp reprezinta numai una din numeroasele posibilitati de declansare a beta-blocadei (poate cea mai importanta, desi clinic nu apare astfel).

Bronhospasmul joaca un rol esential in obstructia bronsica; sunt im­portante deci, muschiul neted si diferitele sisteme bronhomotorii care ac­tioneaza asupra lui. 

Teoretic, sistemul parasimpatic este alcatuit, anatomic, ca un arc re­flex, plecand de la receptorii senzitivi extrapulmonari sau bronhopulmo- nari, prin fibre aferente catre centru; de la centru pleaca fibre aferente in nervul vag, care atinge efectorul muscular bronsic si libereaza (la con­tact) acelticolina. Sistemul parasimpatic raspunde de tonusul bronhocon- strictor, intrucat acesta este abolit prin atropina sau vagotomie 

In mod obisnuit exista o bronhioloeonstrictie, usoara dar permanenta, care poate fi intarita sau abolita prin diverse reflexe si anume: — strech-receptori — intinderea tesutului pulmonar si recep­torii de iritatie.

-strech-receptori — intinderea tesutului pulmonar, care declanseaza apneea reflexa si bronhodilatatia reflexa; 

-receptori de iritatie (prin inhalanti iritanti: gaze fum, pulberi), care duc la: tuse, dispnee si bronhoconstrictie reflexa. Mediatorii bronho- constrictori (histamina, de exemplu) stimuleaza receptorii de iritatie, prin reflexe vagobronhoconstrictoare. Astmaticii sunt mai sensibili la iritanti, decat alti bolnavi. 

In ultimii ani, cunostintele s-au mai complicat prin descoperirea prostaglandinelor, hormoni locali de natura lipidica, inactivate (dupa injec­tare), in proportie de 90—95%, dupa un singur pasaj pulmonar. Tesutul pulmonar produce cantitati importante de prostaglandine (in anafilaxie etc.). Prostaglandina E relaxeaza, iar prostaglandina PGF2a contracta celulele musculare netede. Exista argumente pentru a sustine ca plamanul sintetizeaza, metabolizeaza si libereaza prostaglan­dine. Producerea de prostaglandine se face la: inflamatie, soc anafilactic, administrare de serotonina, fosfolipaza A, triptamina si in embolia pulmo­nara. Se studiaza influenta inhalarii de prostaglandina PGF2a asupra rezistentei cailor aeriene la sanatosi si la bolnavii cu astm reversibil, in comparatie cu efectul histaminei. Ambele grupuri raspund prin bronhoconstrictie, astmaticii fiind insa de 8000 ori mai sensibili, la acestia, prostaglandina PGF2a produce o descrestere de lunga durata a conductantei cailor aeriene, care seamana cu cea produsa prin provocarea cu alergeni. Inhalarea de prostaglandina E2 nu modifica actiunea prosta- glandinei PGF2a. 

S-a incercat sa se studieze diferentele dintre astmatici si bronsitici nealergici, arata ca reactivitatea este asemanatoare dupa inhalare de histamina si bradikinina, insa astmaticii sunt mai reac­tivi la sulfurdioxid si la 5-hidroxitriptamina. 

In ultimii ani se incearca o mai buna explicare a mecanismelor prin care mediatorii chimici sunt liberati din mastocite, ca rezultat al activitatii imune. AMPC inhiba liberarea de histamina si alti mediatori, indusi imunologic; concentratiile scazute de AMP ca in beta-blocada sau deficiente de adenilciclaza, cresc liberarea de mediatori si vor duce la aparitia sim- ptomelor de astm.  

Terapeutic, se poate presupune azi ca adenilciclaza este activata prin legarea catecolaminelor la receptorul beta; aceasta actiune a catecolaminelor este intensificata de corticosteroizi. Blocarea-beta, printr-un agent cum ar fi propianolul, previne legarea catecolaminelor si poate duce la bronhoconstrictie.

La un bolnav astmatic, adminis­trarea adrenalinei, a izoproterenolului sau a corticosteroizilor duce la o crestere biochimica in celulele muschiului neted si mastocit, a concentra tiei de AMP-ciclic; rezultatul imediat este relaxarea muschiului neted si inhibarea liberarii mediatorilor chimici.

Degradarea AMP0 spre 5'—AMP este (facuta de fosfodiesteraza, ac­tiune competitiv inhibata de medicamente ca aminofilina si, ca urmare, creste concentratia de AMP-ciclic in celula muschiului neted, de unde bronhorelaxarea. Este posibil ca si cortieosteroizii sa actioneze in ace­lasi fel.